感控共识广泛耐药革兰阴性菌感染抗菌治

一、前言

细菌耐药性已成为影响人类健康的主要危险之一[1]。广泛耐药（extensivelydrugresistant,XDR）是指除1、2类抗菌药敏感外，细菌对几乎所有抗菌药耐药的现象。XDR主要发生于革兰阴性杆菌（下面简称为XDR-GNB），常见菌种有：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌。XDR细菌感染尚缺少有效的治疗药物，缺乏大系列的临床研究资料，抗菌药单药治疗（包括老药多粘菌素及新药替加环素）的疗效往往不能令人满意，多需要联合用药。因为XDR感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷及/或长期反复使用广谱抗菌药患者，临床预后差，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。本共识经国内感染相关临床专家、微生物专家及临床药理学专家的反复讨论、修改而形成，期望对提高我国XDR细菌感染的临床治疗水平有所帮助。

需要注意的是，临床标本特别是痰标本分离到XDR-GNB，首先应区分感染与定植，定植患者无指证使用抗菌药，本共识适用于XDR-GNB感染患者。

二、MDR、XDR、PDR的定义

年由欧洲与美国疾病控制与预防中心发起，欧美多国专家参与制定了一个MDR、XDR及PDR定义的共识[2]，目前国内外多参照此共识对细菌耐药进行定义。耐药是指获得性耐药，不包括天然耐药（如铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药）。耐药的定义如下：

多重耐药（multidrug-resistant,MDR）：对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药。

广泛耐药（extensivelydrug-resistant,XDR）：除1~2类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR）。

全耐药（pandrug-resisitant,PDR）：对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。

由于不同时期、不同国家使用的抗菌药品种不同，PDR、XDR的概念是动态变化的，如在替加环素上市后，原先对所有抗菌药耐药的PDR鲍曼不动杆菌菌株对替加环素敏感，则定义为XDR。

三、耐药菌的表型测定

临床微生物实验室采用多种实验方法包括纸片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种商品化检测系统，对临床分离菌进行药物敏感性检测。不同细菌需要测定药敏的抗菌药不同，各类细菌药敏试验的抗菌药品种选择及药敏结果判定折点通常参照美国临床与实验室标准研究所（CLSI）[4]指南，某些无CLSI折点的抗菌药，也参照欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）[5]或美国食品药物管理局（FDA）的指南。各类常见革兰阴性菌推荐检测的抗菌药物种类见表1。

根据获得的药敏结果，分析不敏感（耐药及中介）抗菌药的种类，判定菌株是否为MDR、XDR及PDR。如测定细菌仅对1～2类抗菌药敏感（通常为替加环素、多粘菌素），则判定为XDR耐药革兰阴性菌。对于XDR菌株，尽可能测定抗菌药对细菌的MIC值或纸片法测量抑菌圈直径，以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。

表1.常见革兰阴性菌推荐药敏检测的抗菌药物种类

抗菌药物种类a

抗菌药物

肠杆菌科细菌

铜绿假单胞菌

鲍曼不动杆菌

嗜麦芽窄食单胞菌

青霉素类

氨苄西林

+b

-c

-

-

β-内酰胺酶抑制剂合剂

阿莫西林-克拉维酸

+

-

-

-

氨苄西林-舒巴坦

+

-

+

-

头孢哌酮-舒巴坦或

替卡西林-克拉维酸

+

+

+

+

哌拉西林-他唑巴坦

+

+

+

-

第三及第四代头孢菌素

头孢噻肟或头孢曲松

+

-

+

-

头孢他啶

+

+

+

+

头孢吡肟

+

+

+

-

单环内酰胺类

氨曲南

+

+

-

-

头霉素类

头孢西丁或头孢美唑

+

-

-

-

碳青霉烯类

厄他培南

+

-

-

-

亚胺培南

+

+

+

-

美罗培南

+

+

+

-

氨基糖苷类

庆大霉素

+

+

+

-

阿米卡星

+

+

+

-

氟喹诺酮类

环丙沙星

+

+

+

-

左氧氟沙星

+

+

+

+

磺胺类

甲氧苄啶-磺胺甲噁唑

+

-

+

+

氯霉素类

氯霉素

+

-

-

+

多粘菌素类

多粘菌素E（粘菌素）或多粘菌素B

+

+

+

-

四环素类

多西环素

+

-

+

-

米诺环素

+

-

+

+

甘酰氨环素类

替加环素

+

-

+

+

其他

磷霉素

+

+

-

-

注：a.青霉素类、β-内酰胺+β-内酰胺酶抑制剂合剂、第三、四代头孢菌素、单环内酰胺类、头霉素类、碳青霉烯类分别作为一类抗菌药物；

b.“+”代表推荐检测该抗菌药物敏感性；

c.“-”代表该药物对此菌种没有抗菌活性，不推荐进行检测。

细菌的某些特殊耐药机制对于判定是否为XDR菌株有一定的预测作用，例如产碳青霉烯酶是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的主要机制。目前，碳青霉烯酶检测方法主要为表型检测及分子生物学检测。表型检测方法主要包括改良Hodge试验、抑制剂法、双纸片协同法等。表型检测方法具有操作简单、经济实用等优点，并且易于常规开展，但不能快速报告结果，而且不能提供具体酶型；基于PCR测序检测碳青霉烯酶基因是目前公认的检测“金标准”；此外，利用商品化微阵列芯片或MALDI-TOF质谱也可检测碳青霉烯酶。

四、XDR-GNB的耐药机制

肠杆菌科细菌XDR表型主要由产碳青霉烯酶导致[6][10][8][9][10]，菌株可同时具有或不具有超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）[7][8]、AmpCβ-内酰胺酶、外排泵过表达[9]、膜孔道蛋白突变[10]等耐药机制。我国肠杆菌科细菌产生碳青霉烯酶的常见类型为A类KPC酶（KPC-2），尚有金属酶IMP及VIM，NDM-1偶见。

鲍曼不动杆菌耐药机制复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括产生多种β-内酰胺酶、膜通透性降低和外排泵表达升高[11]，呈XDR表型菌株多产生碳青霉烯酶。我国鲍曼不动杆菌临床菌株产生的碳青霉烯酶主要包括OXA类酶如OXA-23、金属酶（IMP、VIM和NDM）和A类酶（KPC和GES）[12]，加上外排泵（AdeABC）表达升高。

XDR铜绿假单胞菌通常由多种耐药机制共同作用导致[13][14]，包括产生多种β-内酰胺酶（尤其是碳青霉烯酶）、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制主要是膜孔蛋白（OprD2）缺失，加上外排泵（Mex-Opr）高表达及产生金属酶（IMP，VIM，NDM等）。

嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药如碳青霉烯类药物天然耐药，具有多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制，包括产生多种β-内酰胺酶、多重耐药外排泵、多重耐药葡萄糖磷酸变位酶（SpgM）、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、DNA旋转酶基因突变等[15][16]。

五、XDR-GNB的流行病学

XDR-GNB的耐药流行病学特点主要有：

1、XDR检出率高：CHINET数据显示，我国～年XDR鲍曼不动杆菌的检出率为15%～21%，对碳青霉烯类的耐药率由50%上升至60%[17]。中国卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）-年数据显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为63%[18]。

2、XDR检出率上升迅速：XDR肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌，CHINET数据显示，我国XDR肺炎克雷伯菌的检出率由年以前的1%上升至年的4.2%（年为2.3%[17]）。监测网的数据通常统计碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE），我国肺炎克雷伯菌中的CRE（对美罗培南耐药率）检出率从～年的≤1%上升至年的13.5%。碳青霉烯类耐药大肠埃希菌的检出率～年波动于1%左右，但年上升至3%。CRE不仅检出率上升迅速，而且所致感染的病死率高，故美国CDC细菌耐药报告中将其列为最高级别“紧急威胁”[1]。而我国XDR铜绿假单胞菌的检出率近年来基本稳定，略有下降，由约3%降至1.5%。

3、XDR检出率存在地区差异：欧洲抗菌药物耐药监测网（EARS-Net）年数据显示，革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药率在欧洲不同国家中有显著差异，肺炎克雷伯菌0（7个欧洲国家）~60.5%（希腊），大肠埃希菌为0（绝大多数欧洲国家）~2.6%（保加利亚），鲍曼不动杆菌0（挪威）~87.8%（意大利），铜绿假单胞菌3.2%（马尔它）~51.2%（罗马尼亚）[19]。SENTRY~数据显示，美罗培南不敏感克雷伯菌属的检出率分别为巴西11.1%、阿根廷8.2%、智利5%和墨西哥0.8%[20]。

CHINET16家医院中，XDR-GNB的检出率也有很大差别，XDR鲍曼不动杆菌的检出率范围0（5家医院）~40%(3家)，XDR肺炎克雷伯菌检出率1%（10家）~16%[17]。

4、XDR检出率存在病区差异：XDR-GNB医院中有相对集中的趋势，XDR肺炎克雷伯菌主要分布于ICU、烧伤科病房或神经外科病房；XDR鲍曼不动杆菌主要分布于ICU或烧伤病房[21]。提示XDR-GNB在某些病区，尤其是ICU、烧伤科、神经外科和老年病房等可能存在耐药克隆的传播，应引起高度重视。

六、XDR-GNB感染的危险因素及临床特征

临床分离到XDR-GNB时，首先应区分感染与寄植，只有感染患者才需要使用抗菌药治疗。区分感染与寄植往往是困难的，主要从下述几方面鉴别：送检标本的种类及临床标本是否合格（临床微生物室应通过痰涂片确定痰标本的质量），进行定量或半定量培养时菌落数是否达到要求，是否多次培养到同一种细菌及耐药表型，患者是否有感染的临床表现，是否有XDR-GNB细菌感染的危险因素等[22]。在XDR-GNB中，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌寄植的几率较高，痰标本分离到上述细菌寄植的几率高。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌的致病性较强，寄植几率相对较低，临床标本（肛拭子除外）分离到XDR肠杆菌科细菌时应引起重视。

（一）XDR肠杆菌科细菌感染

最常见的XDR肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌等。引起的常见感染部位为肺部、尿路、腹腔、血流及皮肤软组织等。出现XDR肠杆菌科细菌感染的危险因素包括：病人病情危重、老年人、以往抗菌药的使用、入住ICU、血液肿瘤等免疫缺陷、实质脏器或造血干细胞移植、外科手术及导管、引流管留置等[23][24]。XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染[24]。

（二）XDR不动杆菌属感染

XDR不动杆医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通气的患者，不动杆菌属为HAP的最常见分离菌，对碳青霉烯类耐药率高[25]。痰培养检出不动杆菌属细菌需鉴别感染与寄植。鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶。鲍曼不动杆菌的皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见。XDR鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染，除来源于手术等侵入性操作，呼吸道尤其是呼吸机使用亦是重要传播途径[26]。XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括：全身麻醉、入住ICU、以往住院病史及前期多种抗菌药物的使用[26]。

（三）XDR铜绿假单胞菌感染

铜绿假单胞菌引起的常见感染为肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿路感染等。XDR铜绿假单胞菌感染的易感因素包括：COPD、支气管扩张、感染前住院时间长、机械通气、病情危重（APACHEII评分16分）、不合理的单药抗菌药物使用等[27][28]。氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素[28]。

（四）XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染

嗜麦芽窄食单胞菌的感染危险因素包括严重基础疾病、长期入住ICU病房、机械辅助通气时间7天、气管切开以及广谱抗菌药物的使用（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类），在抗菌药使用过程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌PDR菌株[29][30]。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类固有耐药，且使用该类药物可促进细菌生长加重感染[31]。氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类等药物的使用增加细菌对氟喹诺酮类和SMZ-TMP等药物的耐药性[30]。

七、XDR-GNB感染的抗菌治疗

（一）XDR-GNB感染的抗菌治疗原则

①临床标本中分离到XDR-GNB，特别是痰标本中培养出XDR鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植，或为混合感染的病原菌之一。②尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；或选择中介或接近中介或有一定抑菌圈的抗菌药，大剂量联合治疗。③联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药。④根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间。⑤肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应适当减少；一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当加量。⑥消除感染危险因素，积极处理原发疾病。⑦抗菌药治疗的疗程较长，疗程长短决定于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR菌株的杀菌作用等多方面因素。

（二）XDR-GNB感染的抗菌药物选择

XDR-GNB细菌感染可选择抗菌药少，就体外敏感性而言，替加环素及多粘菌素的敏感率相对较高，但临床研究提示此2个药物单用的临床治疗失败率较高，应尽量避免单药应用。XDR-GNB感染往往需要联合抗菌治疗，两个或三个抗菌药联合，见表2。

表2.治疗XDR-GNB感染的抗菌药联合用药选择

两药联合

三药联合

XDR肠杆菌科细菌[24]

替加环素为基础的联合：

替加环素+氨基糖苷类a

替加环素+碳青霉烯类b

替加环素+磷霉素

替加环素+多粘菌素

多粘菌素为基础的联合：

多粘菌素+碳青霉烯类b

多粘菌素+替加环素

多粘菌素+磷霉素

其他联合：

磷霉素+氨基糖苷类a

（头孢他啶或头孢吡肟）+阿莫西林克拉维酸

氨曲南+氨基糖苷类a

替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类b

XDR鲍曼不动杆菌[3]

舒巴坦或其合剂为基础的联合：

（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+替加环素

（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+多西环素

舒巴坦+碳青霉烯类b

替加环素为基础的联合：

替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）

替加环素+碳青霉烯类b

替加环素+多粘菌素

多粘菌素为基础的联合：

多粘菌素+碳青霉烯类b

多粘菌素+替加环素

头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类b

头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类b

亚胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）

XDR铜绿假单胞菌c[40][41]

多粘菌素为基础的联合：

多黏菌素+抗PAβ内酰胺类d

多粘菌素+环丙沙星

多粘菌素+磷霉素

多粘菌素+利福平

抗PAβ内酰胺类为基础的联合：

抗PAβ内酰胺类d+氨基糖苷类a

抗PAβ内酰胺类d+环丙沙星

抗PAβ内酰胺类d+磷霉素

环丙沙星为基础的联合：

环丙沙星+抗PAβ内酰胺类d

环丙沙星+氨基糖苷类a

双β内酰胺类联合：

（头孢他啶或氨曲南）+哌拉西林

他唑巴坦

头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦

氨曲南+头孢他啶

多粘菌素+抗PAβ内酰胺类d+环丙沙星

多粘菌素+抗PAβ内酰胺类d+磷霉素

多粘菌素静滴+碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入

氨曲南+头孢他啶+阿米卡星

XDR嗜麦芽窄食单胞菌e[35][36][43]

以SMZco为基础的联合：

SMZco+（替卡西林克拉维酸或头孢哌酮/舒巴坦）

SMZco+氟喹诺酮类f

SMZco+米诺环素

SMZco+头孢他啶

SMZco+多粘菌素

以喹诺酮类为基础的联合:

氟喹诺酮类f+SMZco

氟喹诺酮类f+（替卡西林克拉维酸或头孢哌酮舒巴坦）

氟喹诺酮类f+头孢他啶

以多粘菌素为基础的联合：

多粘菌素+替卡西林克拉维酸

多粘菌素+SMZco

a氨基糖苷类包括阿米卡星、异帕米星等。

b碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南等。

c多为MDR或XDR铜绿假单胞菌的体外研究结果或临床病例报道，联合方案的临床资料少。

d抗PAβ内酰胺类：抗铜绿假单胞菌β内酰胺类，包括碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）、头孢他啶、氨曲南、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦。

e多为MDR嗜麦芽窄食单胞菌的体外研究结果或临床个例报道，联合方案的临床资料很少。

f氟喹诺酮类包括环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。

（三）治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物

替加环素（tigecycline）：为首个甘氨酰环素类抗菌药物。对CRE、XDRAB等仍具抗菌活性，年全球分离的株肺炎克雷伯菌属细菌对其敏感率为99%，产ESBL及碳青霉烯类耐药菌株对其敏感率与非产ESBL及碳青霉烯类敏感株相仿；株不动杆菌属对其敏感率为97％（敏感判断标准MIC≤2mg/L），对CRAB的敏感率为90％；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%[32]。近期各地报告的鲍曼不动杆菌对其敏感性差异大[33]，需根据药敏情况选用。该药对铜绿假单胞菌无抗菌活性。由于其组织分布广泛，血药浓度低，不适合单药治疗血流感染，对于XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药物联用。替加环素在年在我国上市以来，临床主要用于XDR鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，常与头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国际上常与多粘菌素联合[34]。虽然嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感性高，且对SMZco耐药菌株具体外抗菌活性，替加环素可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物，但治疗该菌感染的临床资料尚不多[35][36]。常用给药方案为首剂mg，之后50mgq12h静脉滴注。初步研究提示，增加替加环素的给医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床资料积累[37]。主要不良反应为胃肠道反应。

2.多粘菌素类：分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin，粘菌素）。多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林/他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药联合多表现为协同抗菌作用[39-42]。嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为68%~79%[35][42]，多重耐药菌株对其敏感性仅为37.5%[43]。多粘菌素主要用于各类XDR革兰阴性菌的治疗。该类药物存在明显异质性耐药[44]，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（MPC）高[45]，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用；该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg~5mg/kg（按基质计），分2~4次静滴[46]。剂量换算为多粘菌素E基质15mg相当于多粘菌素E甲磺酸盐冻干粉40mg相当于多粘菌素E活性成分50万U。多粘菌素E每日剂量不超过万U（欧洲）或万U（美国）。多粘菌素E50~75mg溶于3~4ml生理盐水中每天2次雾化吸入，用于XDR耐药菌肺部感染的治疗。多粘菌素常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等合用[44]。

3.舒巴坦及含舒巴坦的合剂：因β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，但氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦推荐剂量的上限为4.0g/天，对MDRAB及XDRAB感染国际上推荐剂量可增加至6.0g/天[46]，甚至8.0g/天。肾功能减退患者，需减少给药剂量。

1）舒巴坦：与其他抗菌药物如碳青霉烯类合用[47]治疗XDRAB引起的感染，国际上推荐剂量为6.0g/天。

2）头孢哌酮/舒巴坦：年CHINET监测数据显示，不动杆菌属对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率33％。常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。治疗XDRAB感染常与替加环素、米诺环素[48][49]、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。

4.碳青霉烯类：近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60％；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。通常碳青霉烯类不用于XDR革兰阴性菌感染的治疗，但对于MIC≤16mg/L的耐药菌，碳青霉烯类与其他抗菌药如多粘菌素联合体外多具协同作用[50]；多个临床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药如多粘菌素的联合方案治疗CRE的疗效优于单药或其他联合方案[24]。碳青霉烯类用于CRE感染治疗需要满足以下条件：①MIC≤8mg/L，②大剂量（如美罗培南2gq8h）给药，③延长静脉滴注时间至2~3h[51]。常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用[50][52]。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC4~16mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。

5.氨基糖苷类：有研究提示氨基糖苷类治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效[24]，这类药物多与其他抗菌药物联合治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌感染[40][41][53]。国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg，国内多低于此剂量，对于严重感染且肾功能正常者，推荐0.8g每天1次或分2次给药。用药期间应监测肾功能及尿常规。

6.磷霉素：产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌对磷霉素的敏感率为95%，对产金属酶者敏感率为83%[54]。国内CRE菌株对磷霉素的敏感率为40~50%。磷霉素可与多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类联合治疗XDR-GNB感染[55]。给药剂量为8gq8h或6gq6h静脉滴注。临床资料尚有限。

7.四环素类抗菌药物：米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，年CHINET监测耐药率为42％；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为4%[17]。米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药之一，美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗，给药方案为米诺环素mgq12h静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素注射剂，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染。

8.喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星、左氧氟沙星。-年CHINET数据显示嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为10.0%~16.4%，年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为18%[17]。喹诺酮类与β内酰胺类、氨基糖苷类、多粘菌素等联合用于XDR铜绿假单胞菌[56]、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。治疗XDR-GNB感染，环丙沙星每日0.6~1.2g，分2~3次静脉给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5g或0.75g，每日一次静滴或口服；莫西沙星成人0.4g，每日1次静脉滴注。

9.复方磺胺甲噁唑（SMZco）：SMZco对嗜麦芽窄食单胞菌具较好抗菌活性，国内外报道耐药率均低于10%[17][35][42]；对多重耐药菌的敏感率为87%，与米诺环素、头孢他啶等联合对MDR菌株显示良好的体外抗菌活性[43]。SMZco为治疗该菌感染的首选药物。SMZco对少数XDR-AB及CRE菌株也具抗菌活性，可用于联合用药。

10.其他：利福平对鲍曼不动杆菌具一定抗菌活性，可与碳青霉烯类联合用于XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗[57]。少数XDR-GNB包括产NDM-1肠杆菌科细菌对氨曲南敏感[58]，可用于联合治疗。

八、XDR-GNB医院感染防控

XDR-GNB是医院获得性感染的重要病原菌，主要通过接触传播。XDR-GNB感染增多是抗菌药物选择压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的结果。医院感染防控措施与抗菌药物临床应用管理相结合才能有效阻遏XDR-GNB传播、减少耐药菌感染[24][59][60]。

1.手卫生手卫生是减少交叉感染、避免医务人员成为耐药菌传播媒介的最基本，亦是最有效、经济的策略。在接触XDR感染患者前后必须洗手或使用快速消毒液擦手；

2.接触隔离临床微生物室检获XDR-GNB后及时通知病区，病区对感染XDR-GNB患者实施接触隔离，保证XDR-GNB感染患者专用血压计、听诊器、体温计和输液泵等设备。在XDR-GNB感染患者转科、转院或离开病室作辅助检查时应进行交班和警示；

3.主动筛查在ICU等XDR-GNB感染高发病区，对患者肛周、直肠、伤口分泌物、鼻咽部、气道分泌物等部位采样，以常规或快速诊断方法及时发现耐药菌并对患者采取隔离措施。必要时通过分子流行病学手段追踪传播途径，藉此为阻断耐药菌传播提供依据；

4.医院环境尤其医患频繁接触的物体表面进行定期、充分消毒，并以荧光标记或ATP生物荧光监测等方法监测消毒效果，阻断耐药菌传播；

5.去定植对XDR-GNB定植患者采取全身洗必泰擦浴，有助于减少导管相关血流感染[61]。

6.抗菌药物临床应用管理（1）严格掌握抗菌药物应用指征，通过分级管理限制抗菌药物使用，制定各医疗机构的治疗指南或方案指导和规范抗菌药物的应用；（2）制定合理的抗菌药物处方集，保证临床需要抗菌药物包括新抗菌药物的供应。鉴于抗菌药物轮替对阻遏细菌耐药性增长作用的循证医学证据存在争议[62]，应慎重考虑在医疗机构或特定病区停用某类抗菌药物。

参考文献

[1]CentersforDiseaseControlandPrevention.AntimicrobialresistancethreatsintheUnitedStates,.







































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