多重耐药时期的抗菌药物

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多重耐药时期的抗菌药物策略（）（连载4）Antibioticstrategiesintheeraofmultidrugresistance翻译：杨乐孔晓明张丽伟郑鹏校审：张永祥张卫红罗璨徐华娥管理：患者分层和抗菌药物选择MDR革兰阴性杆菌给我们提出了一个很大的挑战，即我们如何才能在提高疗效和保护生态之间找到一个完善的平衡点。尽人皆知，抗菌药物医治不及时会致使病人的死亡率显著提高，这就迫使医生们使用广谱的抗菌药物，足以覆盖大多数可能的病原体。与此同时，我们也认识到这类方式的附带后果：广谱抗菌药物的长时间使用挑选出了耐药菌。影响抗菌药物选择的三个重要因素：患者本身特点，感染某种病原菌的危险因素和疾病严重程度。从感染患者的人口学数据中可以看出，高龄及基础疾病会致使病人储备能力下落，因此死亡率升高。病人与医疗保健体系接触的特点，可影响初始抗菌药物医治的覆盖范围。先前的住院史（过去30天内有医院获得性感染的典型特点，或过去90天内有医疗照护相干感染的典型特点）增加了在医疗照护环境中感染耐药性病原体的风险。乃至是在门诊进行的侵入性操作也会增加多重耐药菌的定植风险，这类定植通常是产生多重耐药菌感染的前提条件。当地的微生物学数据对预测耐药类型是极为重要的，这类耐药类型可能出现在引发临床感染的病原体中。但当医院内部不同病区之间存在有差异性，能够取得一个病区专有的微生物学数据是最好的。我们必须认识到，病原菌的耐药性在一个特定环境中可以迅速发展，因此微生物数据的及时更新尤其重要。上一年的药敏数据可能对现在来讲已滞后数月。初期的抗菌药物暴露史、对正常菌群清除的风险和耐药菌挑选的辨认尤其重要。对抗菌药物医治中“近期”的概念，在医学文献中虽然都提到了各种时间点，但90天以内是大家公认的一个时间。关于抗菌药物分级医治的另一个重要因素是针对适合的细菌类型。如上所述，关于铜绿假单胞菌（ruginosa）感染的危险因素分级已包括在多个临床指南当中。根据需要覆盖的MDR病原菌不同，将患者进行分级，其中疾病的严重程度为最重要的影响因素。随着患者疾病加重，要求我们减少初始抗菌药物医治出错的可能性，这时候需要斟酌使用能够覆盖多种细菌耐药模式的广谱抗菌药物。自从Jacoby/Munoz-Price和Paterson/Bonomo的综述均提出将碳青霉烯类列为产ESBL菌引发的感染的用药选择，这类抗菌药物已被认为是此类感染的一线用药。这1推荐遭到另一个因素的影响，即产ESBL病原体常常对氟喹诺酮类和氨基糖甙类是耐药的，这些抗菌药物的耐药机制通常产生在相同的大质粒上，这些大质粒包括产ESBL的基因片断。与之矛盾的是，虽然碳青霉烯类是β-内酰胺药物，他们对ESBLs仍然很稳定。最近，针对于西班牙产生的产ESBL菌引发的大规模感染爆发，调查者对六个已发表的前瞻性队列中，对由产ESBL大肠杆菌引发的血流感染的患者进行了事后分析。在这个实验中，对使用阿莫西林/克拉维酸合剂（AMC）或哌拉西林/三唑巴坦钠（PTZ）的患者与接受碳青霉烯类药物的患者间的死亡率及住院时长进行了比较。在这个分析中，2/3的病人感染源是泌尿道或胆道。结果表明，医治产ESBL大肠杆菌（li）引发的血流感染患者，如果AMC和PTZ的体外药敏实验对该菌敏感，则它们是碳青霉烯类适合的替代品。但是，在这些药物用于严重感染的经验性医治之前，需要考虑到产ESBL菌对β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂合剂的体外敏感性的高度变异性。为进一步探究PTZ能否像碳青霉烯类药物，在医治产ESBL细菌引发的菌血症时一样有效，研究者们对名感染了产ESBL菌的菌血症患者进行了一项队列研究，比较了经验性（本项目中定义为在产ESBL菌感染确诊之前的抗菌药物医治）使用PTZ和碳青霉烯类药物后，两组患者病死率的差异。结果显示，PTZ经验性医治组患者的校订后死亡风险较碳青霉烯类药物经验性医治组患者高1.9倍（95%置信区间1.07–3.45）。需要承认的是，PTZ在医治产ESBL菌感染方面的疗效数据可能没法精确预测新型β-内酰胺酶抑制剂（如阿维巴坦或Relebactam）或新联合用药（如头孢吡普/他唑巴坦）在医治这些感染时的作用。在一项针对于合并腹腔感染的成年住院患者进行的多国家、随机双盲的Ⅲ期临床试验中，头孢吡普/他唑巴坦联用甲硝唑的效果其实不劣于美罗培南。在分离的病原菌中，产ESBL肠杆菌科细菌（ESBL-producingEnterobacteriaceae）占到7.2%，这部份患者的临床治愈率分别为头孢吡普/他唑巴坦组95.8%，美罗培南组88.5%。另外一项针对得了下尿路复杂感染或肾盂肾炎的住院成年患者的随机实验也得到了类似的结果，其中产ESBL肠杆菌科细菌占到分离病原菌的7.6%。在最近的一项综述中，Harris等人提出在以下3种情况下，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂可能比碳青霉烯类抗菌药物更适用于医治产ESBL细菌引发的感染：1）泌尿道感染（包括合并有菌血症）；2）非尿路感染，分离菌株敏感且MIC值低；3）感染源已得到有效的控制。在一项关于产ESBL细菌引发的单一细菌性菌血症的回顾性研究中，如果体外培养对头孢吡肟敏感则给予患者头孢吡肟，如不敏感则给予碳青霉烯类药物。接受头孢吡肟医治的患者更可能致使医治失败，生存分析结果也显示接受头孢吡肟医治的患者生存率较低。基于以上结果，研究者认为在医治由头孢吡肟敏感的产ESBL菌引发感染的患者时，经验性运用头孢吡肟的疗效不如碳青霉烯类药物。值得注意的是，在此研究中，头孢吡肟的敏感性折点≤8μg/ml，这可能会夸大了敏感率，而临床和实验室标准化研究所（CLSI）发布的≤2μg/ml的折点，和抗菌药物药敏实验欧洲委员会（EUCAST）发布的≤1μg/ml的折点，则会致使较低的敏感率。在ICU面临的一个主要挑战是如何对产碳青霉烯酶的细菌所造成的感染进行恰当的医治。关于这类感染医治的初期视察发现，单一医治（如多粘菌素单药医治）可能没法提供最好疗效。在对15项研究和KPC引发感染后医治的病例报告进行分析后发现，多粘菌素单药医治的成功率仅为14%，而其联合医治的成功率则高达73%。考虑到这类医治失败的缘由可能包括：多粘菌素未到达最好剂量（可能的变量，例如严重疾病患者的肾清除率增强）、联合医治时未产生相加或协同效应。初期的数据表明，若碳青霉烯类药物与其他有效抗菌药物联合使用，且对敏感菌的MIC≤4mg/L，则碳青霉烯类药物可以作为医治的选择。希腊展开的一项视察性研究中，纳入了产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（eumoniae）感染的患者，给予碳青霉烯类与其他抗菌药物联合医治后，结果显示，碳青霉烯对目标菌MIC≤8μg／ml组患者的死亡率为19.3%，而MIC＞8μg／ml组患者的死亡率为35.5%。从这项实验中可以看出接受单药医治的患者比接受联合用药医治的患者死亡率更高。接受含碳青霉烯类药物医治方案的患者，死亡率最低。但是，最近一项包括了12个回顾性队列研究，两项前瞻性视察研究和两项随机对比实验的分析表明：多粘菌素单独使用和与碳青霉烯类药物联合使用，两组患者间死亡率没有差异。一些临床试验正在进一步评估这个问题（临床试验nct和nct）。直到这些数据可用之前，临床医生面临的主要挑战是解释现有的数据—其中大部分是视察或回顾性—并为医治这些感染做出相应的临床决策。微生物的相干数据（包括特定碳青霉烯类抗菌药物的MIC）、给药时机、基于药代动力学/药效学医治的有效性和联合用药后产生相加或协同作用的可能性，将是这些分析中重要的斟酌因素。(未完待续)参考文献KaramG,ChastreJ,WilcoxMH,iticalCare[J],,20():.本医院感控之窗