疾病难治，问题究竟在哪里

▲欢迎 　　所谓客观因素是指不依赖于医务人员主观意识而客观存在的情况和事实[5]，包括病情因素、患者因素和治疗因素等。临床工作就必须能发现和重视造成疾病难治的客观因素，并采取相应措施，尽可能予以解决。

1.1病情因素

　　疾病的难治首先是由病情造成的。针对病因的治疗是最基本的治疗，但有些疾病病因不清，或找到病因但病因难以处理，如多重耐药的病原菌感染。有些病因的发作是有诱因和激发因素的，如果诱因或激发因素隐匿，难以发现，或诱因和激发因素难以避免，都是造成疾病难治的原因。

　　病理变化严重，尤其是病理变化不可逆，如哮喘患者一般可逆性较强，治疗有效，但若发生气道重构，就很难控制。弥漫性肺间质炎症发展到肺间质纤维化，则病理改变难以逆转，用药效果甚差。

　　重症患者、晚期患者、激进型患者如重症肺炎或晚期恶性肿瘤都是难治的。而病情进展快，来势凶猛的疾病，根本来不及进行相应的检查，也没有时间展开必要的治疗，更没有时间根据初始治疗的效果调整治疗措施和治疗方案。

　　并发症多或严重，存在多个或严重伴发症、夹杂症都会影响治疗方案的设计和执行,也会造成治疗效果不佳。如严重肺部感染需要应用敏感的抗生素，但伴发肝硬化就可能限制某些有效药物的应用。各个病症治疗药物之间的负性相互作用也会影响药物治疗，如哮喘急性发作需要静脉滴注氨茶碱，但患者同时应用另一种药物为茶碱代谢酶的抑制剂，就会提高茶碱血药浓度，增加茶碱不良反应的风险。又如肺炎经过治疗已经好转，但伴发症糖尿病却恶化，血糖难以控制，甚至并发酮症酸中毒。

1.2患者因素

　　患者自身因素也是造成难治的原因。老人、婴幼儿由于自身脏器功能特点，药动学与中青年不同，容易发生药物不良反应，而且并发症可能较多，病情变化较快，预后相应就较差。如妊娠或哺乳期妇女禁用许多药物，增加治疗难度。除了特殊的生理特点外，患者的体质特点也可能造成疗效不佳或容易发生不良反应，如过敏体质、免疫功能损害、营养不良、药物慢代谢、药物作用受体缺陷等。更需注意的是有些体质特点临床上不容易发现，也不常规检测，如有些耐药基因或某些药物代谢基因表型。

　　治疗的依从性好坏直接影响治疗的效果或不良反应，患者对疾病治疗的信心不足，或对治疗方案缺乏信任，或由于理解力、记忆力或操作能力减退，不能严格按照要求用药。如哮喘患者不能掌握定量压力气雾剂的用法，可以造成用药无效。患者的社会心理因素也是造成疾病难治的因素，如经济条件、社会支持、心理障碍等。

1.3治疗因素

　　各种治疗因素也是造成疾病难治的重要原因。作为内科医师和临床药师主要参与药物治疗的决策，因此下面主要叙述药物因素造成的难治情况。包括药效学、药动学、药物不良反应及相互作用等。

　　疾病尚无有效的治疗药物，如“传染性非典型肺炎”（severeacuterespiratorysyndromes，SARS)是由一种新发现的变异冠状病毒引起的急性呼吸道感染[6-7]，尚无针对该病原体的特效药物，因此很难控制。药物不能到达病变部位或达不到有效浓度，如颅内病变而药物不能通过血脑屏障，或病原体在细胞内而药物在细胞内浓度很低，都是难治的因素之一。

　　药物不良反应或药物相互作用是临床常见的造成药物治疗矛盾或引起药物不良事件的原因，也是疾病难治的重要因素。药物毒性大、不良反应多或容易发生严重不良反应，造成药物治疗困难。药物治疗窗窄、安全范围的个体差异性大，则很难调节用药剂量。所用药物容易发生药物相互作用，尤其当患有多种疾病，需要同时应用多种药物，更易由于药物负性相互作用而引起疗效不佳或发生不良反应。

　　联合其他治疗方法时，可能改变了药动学的特点。如血透或腹透时某些药物可能被透析出机体，使血药浓度降低。需要调整给药剂量或给药时间，以减轻上述影响。手术对于药物治疗的影响更大，术前准备如禁食、胃肠减压都需调整用药方案，围手术期并发症的处理以及脏器切除对药动学的影响等都增加治疗难度。

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造成疾病难治的主观因素

　　主观因素是指医务人员的认识和决定，具体来讲是由于医务人员素质、能力、知识缺陷造成对临床资料的处置、病情的评估或药学评估的不当所引起的难治。

2.1临床资料处置不当

　　临床资料包括病史、症状、体征和辅助检查结果。临床资料是诊断和治疗的依据，是疗效的表现，是不良反应的线索，与药物治疗关系甚大。临床资料是客观存在的，但不会主动地呈现在我们面前，而需要医务人员发挥主观能动性去获得和分析[8]。

2.1.1临床资料收集不当：在做出药物治疗临床决策之前，必须通过询问病史和症状，并进行体格检查和辅助检查，全面收集相关的临床资料。药物治疗必需的临床资料包括以下内容：（1）一般信息如年龄、性别、身高、体重、妊娠哺乳等；（2）相关病史如现病史、过去史、个人史、家族史、药物不良反应史等；（3）有关治疗的信息如治疗史、治疗反应、药学监护结果、伴随用药等；（4）用药依从性。缺乏必须的资料很容易造成难治，如不了解患者对某种药物有过敏反应史而应用该药物，或不了解患者出于对药物不良反应的恐惧根本没有用药，或由于理解能力而根本没有按照要求正确用药。

2.1.2临床资料的特点分析不当：必须分析每个临床资料的性质和意义，如该资料反映的是主观还是客观、生理还是病理、器质还是心理、结构还是功能、局部还是整体的情况，该临床资料的特异性高还是低，显示的病变是过去遗留的还是新近出现的。如1例低热10天的患者，胸片显示左侧胸水，按结核性胸膜炎治疗毫无效果。其实比较以往的胸片显示，在去年胆囊炎择期手术前拍胸片时该积液就已存在，也无变化，是以前遗留而且长期稳定的包裹性积液，本次低热是其他原因引起的。

2.1.3临床资料之间的关系分析不当：要分析临床资料之间的相互关系，如时间上是先后或同时出现，空间上是邻近或远离，资料之间有关或无关。如下肢浮肿、胸水、腹水、心包积液尽管空间上是远离的，但发生机制上却相关的，可以都是肝硬化或肾病的表现，用利尿剂有效。同样上述4种表现，同样相互有关，但心包积液为因，而下肢浮肿、胸水和腹水为果。那么抽出心包积液减轻心包填塞后下肢浮肿、胸水和腹水就会减轻，而应用利尿剂作用不佳。

2.1.4临床资料的处理不当：刚刚获得的临床资料一般需要经过处理才能用于临床。处理的目的是使临床资料达到“三化”：（1）真实化：使不真实的或有偏倚的资料能恰如其分地反映事实；（2）完整化：使零星的不完整的资料达到全面；（3）系统化：使繁琐紊乱的甚至矛盾的资料变得简明扼要、条理清晰。处理临床资料的方法包括：（1）重复：也就是对存在疑问的临床资料重新问一遍，重新体格检查或重新做一次辅助检查。（2）改变：即改变问诊的对象，如询问患者的亲友家长；或换一个检查项目或检查方法。如肺活检组织病理报告“未见结核结节”，但临床医生高度怀疑肺结核，便要求病理科加做标本的结核杆菌染色，结果为阳性从而明确了诊断。（3）查询：患者或家属所提供的资料可能并不可靠，需要进一步查询资料，如门诊记录、出院小结、手术记录、影像资料、检查或治疗记录、病理切片等。如1例血培养表皮葡萄球菌生长的患者，诊断为表皮葡萄球菌败血症。尽管药敏试验相关药物都敏感，但用药后无效。追问病史发现抽血标本时并无发热，且仅仅抽了一侧上肢静脉，也仅仅送过一次化验。血培养结果非常不可靠。此外，患者鼻涕带血，外院鼻黏膜活检报告“肉芽肿”。遂借外院病理切片会诊，修改诊断为“恶性淋巴瘤”。如果对临床资料处理不当，依赖不真实、不全面或不系统的资料作为药物治疗决策的依据，就会使一些本来并不难治的疾病变得难治。

2.1.5临床资料的判断不当：经过分析和处理的临床资料需要做一个总的判断，即可靠吗？重要吗？因为众多临床资料的表现可能并不一致，甚至是有矛盾的，需要采信那些可靠的、重要的资料。如1例女性患者，所陈述的起病情况完全不像哮喘，外院按慢性支气管炎治疗无效。后来询问其父亲，发现完全是典型的哮喘表现。我们分析起病时患者年幼，而父亲提供的资料较为可信。故按哮喘给予治疗，效果十分明显。有1例慢性咳嗽患者，门诊就医十多次，一直未明确诊断。有一位医生听患者说，该患者闻到油烟会鼻塞流涕，认为这是重要资料。便进一步做相关检查，确诊为咳嗽变异性哮喘。另一个重要的判断是资料究竟是医源性还是病源性的？如1例肺炎合并休克的患者，开始考虑感染性休克。进一步分析发现是所用抗生素引起的过敏性休克，停用该抗生素并相应治疗后病情控制。

2.2病情评估不当

　　病情评估不仅仅是诊断，还要对病情的特点、病症与病症的关系、病情的变化趋势和病情的可能转归进行分析[9]。

2.2.1误诊漏诊造成的难治：诊断有两个要求：一为正确，不正确就是误诊；二为全面，不全面就是漏诊。所谓全面，其实也有两层意思：一层意思是每个病的诊断都要全面，包括病变部位、病理、病理生理、病因、分型分期分度、并发症等。例如漏诊了分期分度，若重度发作期哮喘按照轻度发作期哮喘处理，当然效果不好。又如漏诊了肺炎的并发症（如休克、呼衰），治疗的效果也不会好。另一层意思是一个患者身上所有的病症都要诊断出来，包括伴发症（合并症）、夹杂症、后遗症等。例如1例急腹症来院的患者，由于医生不了解患者有重症肌无力，给予注射阿托品引起呼吸衰竭。又如一例胸痛入院的患者，胸廓塌陷，叩诊浊音，医生不了解患者多年前接受过人工气胸治疗肺结核，引起胸膜肥厚的后遗症，一度误诊为肺不张。

2.2.2病情特点分析不当：治疗方案与病情的轻重缓急密切相关。必须分析病症是稳定的还是活动的？是激进的还是缓进的？是重症还是轻症？是疾病的早期还是晚期？是可逆还是不可逆病变？是急性病还是慢性病？慢性病处于缓解期还是发作期？是急性加重还是终末阶段？例如肺结核“净化空洞”是不必抗痨治疗的，误以为活动性肺结核积极抗痨既无必要，也不能显现效果。又如对重症肺炎错误地按照一般的社区获得性肺炎处理，不采取“重拳猛击”，就会影响预后。

2.2.3病症与病症的关系分析不当：同一个患者可能同时有几种病，那么就需要分析病症与病症之间的关系。首先需要注意是否为原发与继发的关系，一般来说，优先处理原发症，继发症的处理就容易得多；原发症不缓解，继发症也很难好转。如小细胞肺癌继发促肾上腺皮质激素增多症，那么小细胞肺癌经过手术或化疗控制后，促肾上腺皮质激素增多症也会好转。当然，如果促肾上腺皮质激素增多引起低钾血症，那么低血钾成为当务之急，应该优先处理。其次需要注意有无因果关系，几种病症可能有相同的病因、诱因或发病机制，或一个病症是另一个病症的病因、诱因或危险因素，或一个病症是另一个病症对靶器官损害的后果。因果不明甚至因果颠倒，治疗方案就会混乱。最后需要分析几个病症中究竟哪个处于支配地位、起决定作用的病症，这就是主要矛盾。抓不住主要矛盾，只见树木不见森林，一叶障目不见泰山，捡了芝麻丢了西瓜，这样的事情在临床屡见不鲜。

2.2.4病情变化趋势分析不当：所谓病情变化就是好转、稳定还是恶化。病情变化是通过观察症状、体征和辅助检查结果来判断的。病情的变化反映了病程的进展、治疗的效果和药物不良反应，也是评估治疗方案的优劣和调整治疗方案的依据。其实分析判断病情变化趋势并不容易，因为判断病情变化趋势的依据可能并不一致，例如症状显示好转，而辅助检查结果显示恶化。又如某项检查结果显示好转，而另一项检查显示恶化。如1例哮喘急性发作期患者经过平喘治疗气道阻力指标好转，但由于分泌物潴留引起肺不张，动脉氧分压明显降低。此外各个病症的变化趋势可以不一致，如1例车祸外伤引起脾破裂患者，经过急诊手术切除脾脏后出血性休克已经控制；但患者原有的稳定期的慢性阻塞性肺疾病恶化发生呼吸衰竭。病情变化趋势还很容易受到药物影响，如感染性疾病发热患者应用糖皮质激素后体温降到正常，或腹腔感染患者肌注止痛剂后腹痛缓解，都可能误以为感染控制而放松抗感染治疗。有时原发病已经好转，但药物引起的不良反应危及生命。如1例急性扁桃体炎患者肌注青霉素后，由于过敏反应引起喉头水肿，此时保持上气道通畅成为当务之急。切不可墨守成规，不做应变。

2.2.5病情转归的判断不当：并非每个病症都能痊愈的，不是每个指标都能正常的。例如慢性阻塞性肺疾病好转出院时仍然有低氧血症和高碳酸血症的可能，非要“积极”治疗甚至动用抢救措施企图使之恢复正常才出院，既不可能，也无必要。1例4年前体检发现两肺弥漫性间质纤维化的患者，临床情况、肺影像学检查和肺功能一直稳定，近期也无变化。近日收到体检报告，甲医院通知收住院治疗；乙医院门诊开具静脉滴注头孢呋辛和甲基强的松龙。可以断言，医院治疗的结论一定是“难治”。有些病症如哮喘尽管已经好转，还会反复发作，必须制定长期治疗的方案。如果有症状就用药，没有症状就停药，病情肯定不能控制。

2.3药学评估不当

　　所谓药学评估是根据患者的临床资料，应用医药学知识，结合临床经验，围绕药物治疗对具体患者所作的个体化的评定。

2.3.1治疗方案的评估不当：药物治疗方案评估包括是否有适应证？是否是最适宜方案？药物选择和联合、剂量、剂型、给药途径、给药间隔、疗程是否合理？药学监护指标的选择和频度是否适当？用药指导的计划是否恰当？尤其需评估该治疗方案是否存在较大的矛盾或风险？如1例精神病患者口服氯氮平治疗，医生没有意识到氯氮平有引起白细胞降低的风险，医嘱中也没有定期检查血常规。用药1个多月后发生严重粒细胞减少，并发肺炎，合并呼吸衰竭，危及生命，经抢救存活。另有1例同样用药，发生严重粒细胞减少，并发真菌性败血症，不幸死亡。笔者在《药物治疗的矛盾现象、产生原因及其处理》[10]中也论述了如果没有发现药物治疗的矛盾，或没有适当处理药物治疗的矛盾,也会引起疾病难治。

2.3.2药物治疗方案执行情况的评估不当：必须密切注意和随时评估药物治疗方案的执行情况，如药物的配制、给药的先后顺序、给药的速度、用药方法等。如中央静脉置管进行静脉营养治疗的患者，在输注血浆白蛋白之前，未能评估静脉营养液与血浆白蛋白的配伍问题。未用足量的生理盐水过渡，造成输液凝结浑浊。

2.3.3治疗反应的评估不当：治疗反应主要是疗效和不良反应。如1例结核性胸膜炎患者抗结核治疗中低热消退，胸水逐渐消失，临床判断有效。不料近2周纳差、恶心，血清肝功酶学明显增高。外院考虑抗结核药引起的肝功能损害，准备停用抗结核药。我院门诊检查肝炎病毒阳性，不考虑药物性肝炎，转传染病院肝炎病房治疗。

2.3.4治疗依从性的评估不当：应当观察患者对药物治疗是否重视？对治疗方案是否信任？是否严格按照要求用药？用药方法是否符合规范？如1例哮喘患者在外院应用沙美特罗/氟替卡松吸入剂治疗2个月后哮喘发作不能控制。我院门诊发现以前医生没有指导过患者用药方法，在随访期间也没有检查患者用药的方法是否正确。其实该患者根本没有掌握准纳器的正确使用方法，属于用药方法不规范而导致其治疗无效。

2.3.5药学问题的原因评估不当：一旦发现存在的或潜在的药学问题，必须分析其原因，然后才能“对症下药”进行适当处置。如发现“疗效不佳”，要进一步分析究竟是疾病的因素，还是患者或药物的因素，抑或是医务人员的因素造成。如1例哮喘患者经长期治疗仍反复发作，一直没有发现治疗无效的原因。经过仔细询问，发现患者居室中存在多个有利于螨虫滋生的问题，在医生指导下采取综合性灭螨措施后，哮喘很快控制。

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保持主观与客观的一致性是处理难治性疾病的关键

　　主观是指人们的思想和认识；客观是指认识的对象，即在人的认识之外，不依赖于人的意识而存在的事物。从药物治疗的范畴来说，主观就是医务人员的认识和决定，客观就是疾病和患者及其治疗过程。处理难治性疾病的关键是主观正确地反映客观，保持主观与客观的一致性。所谓主观与客观的一致性应当有两层含义，一是医务人员的主观认识要发现造成难治的客观性因素。只有找到了这些因素，才有可能采取相应的措施能动地改造客观。另一层意思是要避免出现造成难治的主观性因素。在临床工作中，经常会遇到主观和客观不一致或不完全一致的情况。这是因为患者和病情是千差万别、多种多样、错综复杂的，而且患者和病情会随着治疗或自发地不断地发展变化。同时医务人员的思想认识受到自身和环境的影响和限制，出现主观不能正确地反映客观的情况。为什么有的医务人员能够发现造成难治的客观性因素而另一些医务人员却未能发现呢？那么为什么有的医务人员经常出现造成难治的主观性因素而另一些医务人员却没有或较少呢？首先这与医务人员的个人素质、能力和知识有关。因此需要通过学习和培训不断提高医务人员的总体水平。加强工作责任心，深入临床第一线；重视理论学习，善于理论联系实际；提高临床技能、培养临床思维，积累临床经验。其次要发挥医务人员的专长，即许多难治性疾病在有专长的医务人员面前并不难治，因为他们容易发现造成难治的客观性因素，也不容易出现造成难治的主观性因素。医院、专科医生、专科门诊、专病门诊、专家门诊的作用，必要时请专家会诊。最后，要强调全科和专科的有机结合以及多学科临床团队服务模式。专科医生尽管有其专长和优势，但也有其知识结构和临床经验的局限性。如1例既有青光眼又有哮喘的患者，到眼科治疗青光眼用拟胆碱药，引起哮喘加重；到呼吸科门诊，给予抗胆碱药，使青光眼加重。该患者在全科门诊时医师发现了问题的症结，并提醒患者以后就诊时注意。全科和专科各有其长，也有其短；各有其强，也有其弱。互相配合、互相尊重，让更多的难治性疾病变得不难治。近年来开展的多学科临床团队服务模式，对于提高诊治水平，解决疑难杂症发挥了重要作用。楼文晖等[11]倡议以疾病为中心的多学科合作，对于消化道实体瘤的诊治，尤其是难治性肿瘤的治疗取得了满意的效果。在我国，临床药师制刚刚开始。临床药师药学知识比较全面，药学问题的敏感性较强，药学文献比较熟悉，更重视药学监护和用药指导，并掌握一些药学检测的方法。一旦参加临床团队，就能发挥一定的作用，在药学评估方面更有优势。如1例肺栓塞溶栓患者治疗后，口服华法林剂量从每天2.5mg逐渐增加到每天10mg，但国际标准化比率（internationalstandardratio,INR)一直在1.2左右没有达标，应当属于难治性疾病。临床药师检查医嘱发现每天输注静脉营养液，职业的敏感性使其进一步检查营养液配方，发现其中有一支复合维生素，而复合维生素中含有维生素K1。临床药师建议停用该复合维生素，INR迅速达标。

[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.难治性哮喘诊断与处理专家共识[J].中华哮喘杂志,,5(1):1-7.

[2]丁万涛,赵祖安.难治性抑郁症研究进展[J].中国民政医学杂志,,9(5):-.

[3]喻东山.难治性抑郁症[J].山东精神医学,,16(1):61-63.

[4]ShorvonSD.TheEpidemiologyandTreatmentofChronicandRefractoryEpilepsy[J].Epilepsia,,37Suppl2:S1-S3.

[5]欧明华.辨证地理解“客观存在”这个命题[J].理论界,,4:97-99.

[6]梁挺雄.SARS在香港的流行病学调查与防治[J].中华医学杂志,,83(11):-.

[7]张广,杨维中.传染性非典型肺炎的流行病学特征研究进展[J].预防医学情报杂志,,20(5):-.

[8]袁颖,陶振纲,蔡映云,等.临床信息的收集与药物治疗[J].药学服务与研究,,12(1):18-20.

[9]袁颖,陶振纲,蔡映云,等.病情的分析判断与药物治疗[J].药学服务与研究,,12(2):-.

[10]叶晓芬,蔡映云,吕迁洲.药物治疗的矛盾现象、产生原因及其处理[J].医学与哲学,,34(10B):1-4.

[11]楼文晖,秦新裕.普外科发展的辨证思考[J].医学与哲学,,34(4B):1-2.

原文标题“疾病难治原因面面观——一个临床医生的体会”，发表于《医学与哲学》年第35卷第1B期（总第期），第4-7，78页。