ChinMedHerald系统评

作者：韩娜娜；徐医院肿瘤科

恶性胸腹腔积液为多种晚期恶性肿瘤的并发症，患者出现呼吸困难?胸痛?腹痛?厌食?消瘦甚至危及生命，严重影响着患者的生活质量。常见的引起恶性胸腹腔积液的肿瘤多为肺癌?乳腺癌?消化系统肿瘤及卵巢癌，且平均生存期较短。目前针对恶性胸腹腔积液的治疗方法主要为穿刺抽液或置管引流?利尿?限盐?局部腔内给药(主要为铂类药物)，但疗效欠佳且并发症较多。因此，寻找有效控制恶性胸腹腔积液的治疗方案对缓解患者的临床症状?改善生活质量是非常有必要的。

血管生成抑制素是目前研究的热点之一，通过作用于血管内皮细胞抑制其迁移并促进凋亡，同时具有阻断内皮细胞的黏附分子?内皮细胞选择素?基质金属蛋白酶的活性的作用。重组人血管内皮抑素(商品名:恩度)是近年来新研制的一种抗血管生成制剂，具有广谱抗血管生成活性。自恩度研发以来，联合化疗药物腔内灌注治疗胸腹腔积液的研究报道日渐增多，但其联合应用的疗效及安全性到底如何，目前尚无定论。本文就恩度联合化疗药物灌注治疗胸腹腔积液的报道在国内外主要数据库进行检索，筛选出符合条件的文献进行系统分析评价，以期为恩度联合化疗药物治疗恶性胸腹腔积液的临床应用提供一定依据。

方法：计算机检索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、万方数据库，截至年10月。收集比较恩度联合化疗与单纯化疗的临床随机对照试验研究。采用RevMan5.2统计分析软件对所收集数据进行统计分析。结果共纳入16篇临床随机对照试验，20个研究，共例患者，其中有4篇文献分别包含2个研究(化疗组与恩度联合化疗组、恩度组与恩度联合化疗组)。

分析结果显示，恩度联合化疗组的总有效率(OR=3.79，95%CI:2.93~4.90)、生活质量改善率(OR=4.51，95%CI:3.31~6.14)、生存时间(WMD=5.49，95%CI:4.38~6.60)、1年生存率、2年生存率及胸水中位缓解时间与恩度组或化疗组比较差异均有统计学意义(P0.05);而不良反应，主要包括发热(OR=1.08，95%CI:0.56~2.08)、恶心呕吐(OR=1.07，95%CI:0.69~1.66)、骨髓抑制(OR=1.12，95%CI:0.75~1.68)、心脏毒性(OR=1.76，95%CI:0.78~3.96)，联合组与单药组比较差异均无统计学意义(P0.05)。

图1恩度联合化疗药物与单药灌注治疗恶性胸腹腔积液总有效率的比较

图2生活质量改善率的漏斗图

结论：恩度联合化疗灌注治疗恶性胸腹水与恩度或化疗单用相比，可显著提高总有效率，改善生活质量，延长患者的生存时间，并且不会增加化疗的毒副作用。

恶性胸腹腔积液是大多数晚期恶性肿瘤的并发症，尽管近20年来肿瘤的诊疗技术得到了很大的提高，但根据原发肿瘤的组织学类型及分期的不同，恶性胸腹水患者的中位生存期仅为4~12个月。恶性胸腹水形成的主要原因为胸腹腔内新生血管的形成和微血管通透性的增加，而血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是介导新生血管形成及血管通透性增加的关键调节因素。研究表明，抑制VEGF的表达可以降低胸腹腔积液的生物活性，减少胸腹腔积液的形成。重组人血管内皮抑素(恩度)通过下调VEGF的表达，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，并促进其凋亡，从而起到抑制肿瘤血管生成?降低肿瘤血管通透性的作用。因此，目前采用恩度治疗恶性胸腹水的研究较多。本文通过Meta分析的方法探讨恩度与化疗联合治疗恶性胸腹腔积液的效果与安全性。但由于晚期肿瘤治疗的特性，难以对患者采用充分随机?隐藏分组和盲法，因此本文纳入的可能发生中度偏倚的研究对于肿瘤药物治疗而言是可以接受的。

本研究纳入的16篇文献均为临床随机对照试验，其中4篇文献将研究分为3组(恩度组?化疗组和恩度联合化疗组)，其中恩度组与化疗组比较，无论从总有效率?生活质量改善率还是不良反应方面，均无较大差异。但恩度联合化疗药物灌注治疗恶性胸腹水，与化疗组或恩度组比较，可明显提高总有效率，胸腹水的缓解时间延长约30d，生活质量也明显改善，差异均有统计学意义。而在治疗后不良反应方面，各研究分别报道了发热?恶心呕吐?骨髓抑制?心脏毒性及肝肾功能损害等不良反应，但是各组比较差异均无统计学意义。此外，有2项研究报道了治疗前后胸腹水VEGF的变化情况，联合组治疗前后胸腹水VEGF均明显减少，且降低幅度较化疗组大。有1项研究报道了1年?2年生存率及生存时间，虽然无法进行Meta分析，但也描述了恩度联合化疗可以明显提高患者的生存率。因此，本研究结果提示，胸腔内灌注化疗药物可以杀伤肿瘤细胞，而恩度可以抑制VEGF的表达，阻止肿瘤血管的生成，降低微血管的通透性，从而减少胸腹水的生成。此外，有研究表明化疗药物与恩度存在协同作用，因为恩度可以抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，减少血管内皮细胞之间或细胞与间质间的接触，从而使这些细胞更易受到化疗药物的杀伤，使胸腹水生成减少。因此两者联合应用可大幅提高药物的疗效，并且不增加毒副作用，这与本研究结果一致。

此外，本研究也存在不足，纳入的16篇文献都没有采用充分的分配隐藏和盲法，且有14篇报道没有对患者进行长期随访，只分析了近期疗效与不良反应，所以选择性偏倚较高。况且肿瘤临床试验完全做到随机双盲较难实施，对于本研究纳入的试验结果评价应慎重。对肿瘤临床试验而言，客观反应率与生存率或生存时间是较客观的评价指标，所以为了给临床医生治疗决策方面提供更准确的指导，以后的研究应尽量采用多中心?完全随机双盲的方法，并对患者进行长期随访，尽可能报道疾病无进展生存期或中位生存时间及伴随的不良反应，以期为肿瘤患者的治疗选择带来更充分的证据。

引自：韩娜娜,徐细明.恩度联合化疗药物灌注治疗恶性胸腹腔积液效果的系统评价[J].中国医药导报,,28:-.