如何诊断和治疗难治性胃食管反流病

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. 　　难治性胃食管反流病（refractorygastroesophagealrefluxdisease，RGERD）是指胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）患者对于标准质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）治疗方案产生不完全或缺乏应答，持续表现严重而频繁的反流症状，故又称为“PPI治疗失败的GERD”。

　　目前对RGERD定义尚无统一的共识，综合文献，RGERD定义的“下限”（最初定义）是：第1代PPI（包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑），标准剂量，每日1次连续4周无效；其“上限”（新近定义）是：新一代PPI（雷贝拉唑、埃索美拉唑），双倍剂量，每日2次连续12周无效。据报道，在非糜烂性反流病（non-erosiverefluxdisease，NERD）、反流性食管炎及Barrett食管中，RGERD发生率分别为40%～50%、6%～15%及20%。

　　GERD是一种慢性复发性疾病，治疗有效但是反复发作的GERD可否界定为RGERD？如何区别RGERD和GERD的复发频率及间隔时间？这是定义RGERD所需要探讨的。

　　一、RGERD的发病机制

　　RGERD的机制概括为两大方面：PPI治疗失败和PPI抵抗。

　　1、PPI治疗失败:（1）食管保护因子减弱：①持续性食管收缩；②食管动力异常；③食管高敏感；④异常组织抵抗。（2）食管攻击因子增强：①夜间酸突破；②非酸反流。（3）其他因素：患者依从性欠佳、给药方式不当均可导致抑酸不充分。存在功能性烧心，幽门螺杆菌感染，胃肠动力低下，食管裂孔疝，合并功能性肠病，精神心理因素等，都是PP1治疗失败的原因。

　　2、PPI抵抗：CYP2C19基因多态性可直接影响PPI的血药浓度，它与RGERD的联系值得 　　二、RGERD症状特点

　　RGERD主要表现为：接受标准PPI治疗后，仍持续存在严重而频繁的反流症状。研究表明，RGERD占GERD的10%～40%，而RGERD中50%是功能性烧心，这部分患者是PPI治疗失败的主要来源。但有学者认为，功能性烧心特指“与任何反流事件不相关的烧心”，RGERD是由反流引起的疾病，其症状必须和反流事件相关联，因此任何与反流事件不相关的烧心均不属于RGERD范畴。RGERD常有非酸反流存在。在每日2次PPI治疗失败的GERD患者中，非酸反流与症状的相关性远远高于酸反流。

　　三、RGERD诊断

　　GERD患者接受正规的标准剂量的PPI治疗后，若症状无改善并疑似RGERD，应进一步检查明确诊断。

　　1、上消化道内镜检查：美国胃肠内镜学会的指南，认为对于RGERD患者，首先行上消化道内镜检査是常规的临床诊断路径。但是RGERD的内镜检出率较低，一是多数患者属于NERD，二是大多患者用过PPI治疗，食管黏膜损伤已愈合。

　　2、24h胃食管PH监测：胃食管pH的连续监测，可提高RGERD的检出率。24h食管pH监测的主要目的，就是评估PPI治疗的RGERD患者病情，判断是否存在酸抑制不完全或与GERD无关的病因。对于用过PPI的GERD患者，食管pH监测阴性结果，亦不能排除潜在的酸反流可能，需要更长时间的监测和研究，寻找出PPI抵抗者存在的食管酸反流证据。

　　3、食管胆红素监测：“动态食管胆汁监测仪”可以检测食管胃反流的胆红素（作为胆汁反流的替代标记），即胆汁反流[。

　　4、食管pH-阻抗监测：上消化道内镜联合24h食管pH监测是GERD传统的诊断方法。近年来,食管腔内阻抗监测为诊断RGERD提供了新的手段。在食管pH监测的基础上、加入“腔内阻抗”技术，可发现更多的反流事件，鉴别酸性、弱酸和弱碱反流物。因此，食管pH-阻抗监测除了发现酸反流，还发现弱酸反流和碱反流也是RGERD的原因；并且有助于诊断弱酸反流性慢性咳嗽。

　　5、食管组织学检查：食管上皮细胞间隙增宽在GERD的机制中有重要的作用，食管上皮细胞间隙增宽使胃酸到达并激活食管上皮感觉神经中的化学敏感疼痛感受器。PPI抵抗的GERD患者存在持续的食管上皮细胞间隙增宽，此食管组织学检查是诊断RGERD的特异性方法之一。

　　四、RGERD治疗策略

　　治疗RGERD前，先要排除功能性烧心、嗜酸细胞性食管炎、功能性消化不良和吞气症等容易误诊为GERD的情况，还要排除依从性差、未按时服药的GERD患者。目前RGERD的治疗策略有以下几种。

　　1、生活方式的调整：不良生活方式是GERD的重要诱因。年亚太地区GERD共识指出：调整生活方式有助于GERD症状的控制。生活方式干预包括：（1）戒烟戒酒，减少胃酸对胃黏膜和食管黏膜的损伤；（2）纠正便秘，降低腹压从而减少反流；（3）减少影响LESP的食物和药物；（4）避免碳酸饮料引起的嗳气和反流，缓解睡眠中的烧心；（5）增加膳食纤维摄入，减少胃内亚硝酸盐和NO，减少反流；（6）进食后2h内勿平卧，床头抬高15～20cm，促进食管廓清及胃排空，对夜间反流明显者，抬高床头是减轻食管酸暴露的有效手段；（7）适当减肥，必要时需行减肥手术。

　　2、优化治疗方案，治疗非酸反流：（1）PPI剂量加倍或更换PPI类型：研究表明，单倍剂量PPI治疗失败的GERD患者，双倍剂量PPI可明显缓解症状。更换PPI类型治疗RGERD目前只是经验性用药，尚缺乏循证证据。（2）减少夜间酸突破：有人认为RGERD短期加用H2RA可以减少夜间酸突破，改善症状，亦有人认为夜间酸突破和RGERD无关。（3）减少反流事件：PPI治疗失败的GERD患者，可能与弱酸反流、碱反流、十二指肠内容物反流有关；TLESR在病理性反流中有重要作用。目前临床上减少TLESR的药物不多，代表性药物是γ-氨基丁酸β受体激动剂（巴氯芬）；但γ-氨基丁酸的神经系统副作用限制了它的临床应用。（4）其他：十二指肠胃食管反流是RGERD的重要原因之一，尤其胆汁反流。目前尚无特效药控制胆汁反流，十二直肠胃食管反流可选治疗为抑制胃酸、改善胆汁成分、促进胃排空、保护黏膜等。熊去氧胆酸可减少胆汁中有害成分的比例，因此可供RGERD患者考虑（特别是胆汁反流），同时最好联合应用PPI及促胃肠动力药。

　　3、加强抗反流屏障：（1）腹腔镜下抗反流手术：腹腔镜下抗反流手术包括全胃底折叠术、部分胃底折叠术、贲门固定术等。研究证实抗反流手术疗效确切，与药物治疗相比，腹腔镜手术后患者健康相关生活质量明显升高，烧心、反流、胃胀明显改善，且手术并发症少；但远期的费用和副作用等，尚待随访评估。（2）腹腔镜食管下括约肌电针植入术：通过腹腔镜将双极电针纵向植入食管下括约肌，用别针固定。研究证实，短期电剌激可以显著增加食管下括约肌静息压而且不影响食管正常蠕动或宋弛，对RGERD有一定疗效，但远期疗效仍待观察。（3）内镜下抗反流治疗：①Stretta射频治疗：该技术设备通过释放射频能量产生热量、引起局部组织破坏、修复，以此增加食管下括约肌的厚度和压力，减轻反流。其并发症均呈急性、自限性。经过长时间研究证实，这是一种快速、微创、安全、经济的方法。②生物聚合物Bioprostheses植入：在食管下括约肌处植人生物聚合物，增加食管下括约肌压力，加强贲门对胃内压力的适应能力，减低食管酸暴露时间。③内镜下缝合治疗：又称内镜下腔内折叠术，在内镜直视下，于胃食管交界处缝合部分胃壁组织形成皱褶，目的是重建胃食管交界处的阀门屏障。目前的缝合方式主要有2种，即沿胃小弯进行的纵行缝合和沿贲门进行的四周环行缝合。

　　4、其他治疗：（1）精神心理、功能性烧心、食管高敏感及内脏疼痛的调节：精神心理异常在GERD中很常见；心理问题是PPI治疗失败的重要原因。因此，RGERD患者需要进行心理评估和治疗，必要时需辅助使用抗抑郁药。此外，临床上常用三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，调节功能性烧心、食管高敏感以及内脏疼痛。（2）治疗胃排空延迟：胃电起搏技术可增强胃起搏点的兴奋性、抑制胃的异位起搏、加快胃慢波的传导。根据“胃电起搏理论”和“驱动-跟随-谐振效应”理论，胃电起搏已经广泛用于临床，现常用“便携式体表胃电刺激仪”完成治疗。研究证实，腹部体表胃电刺激，可纠正异常的胃电节律，促进胃排空，减少反酸，缓解症状。（3）加强膈脚功能：在功能上，食管下括约肌相当于“内括约肌”，膈脚相当于“外括约肌”。膈肌生物反馈指训练患者腹式呼吸，增强膈肌收缩力，提高膈脚的“外括约肌”作用。已证实，膈肌生物反馈可改善GERD症状及胃食管交界处功能，减少食管酸暴露以及对PPI的依赖。（4）中医针灸：祖国医学对RGERD有一定的治疗作用。Dickman等研究表明，对于单倍剂量PPI失败的患者，双倍剂量的PPI联合针灸治疗，比仅仅用双倍剂量PPI能更好地控制反流。

　　五、总结

　　目前对于RGERD的治疗尚无统一共识，也无任何一种药物可解决PPI治疗失败的问题。对于个体患者，标准剂量PPI治疗后,部分患者症状未缓解，可能与非酸反流有关，可加用H2RA，但是H2RA的耐受性限制其应用。巴氯芬能降低TLESR的次数，但其副作用亦限制了临床应用。膈肌生物反馈、胃电起搏、心理干预、中医针灸，均可减少GERD患者对PPI的依赖，简便易行且疗效较好，或将成为RGERD综合治疗的新热点。

作者：谭佳成等来源：中华消化内镜杂志

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