肺炎链球菌的可控感染和二次感染揭示了成人

编者按

肺炎链球菌的携带是主要的传播手段，是侵袭性肺炎链球菌疾病的必要前提。未成年人的高携带率和携带密度可引起较高的发病率，而在成人中其携带率和发病率反而有所下降，提示暴露后有免疫效应。但矛盾的是，低携带的老年人却拥有较高的发病率。肺炎链球菌是世界上最常见的感染性死亡致病菌之一，而携带又是发生感染必不可少的，本文对单次实验性携带状态产生的免疫效应和其在成人中保持保护性免疫所起的作用进行了探讨，对现行和将来的疫苗政策可产生重大影响。

肺炎链球菌的可控感染和二次感染揭示了成人携带其的保护效果

检索：徐子琴翻译：张培金

编写/审核：徐子琴罗万军

原理：

在健康成人中携带肺炎链球菌的免疫和保护作用还不清楚，但老年人中疾病和死亡的高发生率与低携带率有关。

目的：

我们采用实验性造成人携带肺炎链球菌模型来研究单次携带状态的免疫效应。

方法：

70名健康成人接受接种产生携带，其中有10名在第一次携带状态清除后11月，再次通过滴鼻接种6B肺炎链球菌活菌。每次接种前后，测量血清和鼻腔冲洗液抗体反应。

措施和主要结果：

共有29名受试者获得试验性定植。没有受试者通过再次试验性接种获得定植，表明初始携带状态对继发感染具有保护效应。携带增加了肺炎链球菌蛋白和多糖在粘膜和血清中的IgG水平，导致调理吞噬活性增加4倍。重要的是，侵袭性肺炎链球菌肺炎的小鼠模型中采用来自定植受试者的携带后血清的异种菌株被动转移，显示其对致命的接种达到了70%的保护作用，这显著高于携带前血清（30%）或盐水（10%）给予的保护作用。

结论：

实验性造成的人携带肺炎链球菌可引起粘膜和系统性的免疫反应，产生保护作用，防止出现再定植和侵袭性肺炎链球菌疾病。这些数据表明，粘膜肺炎链球菌疫苗接种策略对易感患者群体可能是重要的，特别是未保持携带的老年人。

表1不同剂量受试者和长期携带监测研究

缩写的定义：Itcm，长期携带监测研究；N/A，不适用。

值是均数±标准差。

图1.实验性造成人携带肺炎球菌的研究设计。

（A）在剂量范围研究中，接种肺炎链球菌后2天、7天、14天，通过鼻腔冲洗液（NW）监测携带情况。

（B）在长期携带监测研究（ltcm）中，接种肺炎链球菌后2天、7天、14天、21天、28天、35天和42天，通过鼻腔冲洗液监测携带情况。接种前1周和接种后2周（A）或5周（B）采血。细菌接种如图中箭头所示。

图2.实验性携带的剂量-反应曲线。

10名志愿者接种ul剂量逐渐增加的6B肺炎链球菌（00、、、和cfu/鼻腔)。另一20人的队列接种cfu/鼻腔。接种剂量通过Miles和Misra稀释法量化。每组的平均接种剂量和对应的携带率百分数如图所示。

图3.实验性携带肺炎链球菌导致的血清抗荚膜多糖（PS）IgG抗体反应。

采用酶联免疫吸附试验，6B荚膜作为靶目标测量血清中特定的IgG抗体水平，这些血清来自于已确定实验性肺炎链球菌携带的健康人（携带阳性，n=26）和已通过实验性接种但还未证实有携带的健康人（携带阴性，n=24）。(A)每一受试者接种前后时间点所对应的值。几何均数和95%可信区间通过垂直条表示。(B)每一受试者接种前后PS的IgG抗体水平与每位受试者连在一起的。*表示通过配对t检验，接种前后抗体水平差异显著（P≤0.05）。

图7肺炎球菌携带前后血清抗体调理吞噬活性。

携带阳性（n=15）、携带阴性（n=16）受试对象的前、后血清标本加热失活，并被用于调理吞噬杀伤（OPK）试验，采用分化的HL-60细胞、幼兔补体和用于鼻内接种的6B株系。OPK通过测定每个受试者血清标本的稀释液（滴度）来体现，至少要比无血清标本添加的对照孔多杀死50%的肺炎链球菌。采用相同的方法评估每个受试者接种前后的标本。（A）针对每个受试者，几何均数滴度（GMT）值代表3个单独的血清标本稀释液试验。几何均数和95%可信区间通过垂直条表示。（B）每个受试者接种前后的GMT水平是连在一起的。*表示通过配对t检验，接种前后GMT水平差异显著（P≤0.05）。

图9接受携带后血清被动转移的老鼠可显著抵抗侵入性疾病

稀释液来自携带6B株系的6个受试者血清的混合，给予老鼠1:稀释液的腹腔注射。鼻内接种1×肺炎链球菌前2个小时，将血清注入老鼠。（A）鼻内接种后老鼠的生存曲线（X轴：小时，Y轴：百分比）（B）感染24h后每毫升血菌落形成单位。数据以几何均数（±95%可信区间）表示。星号表示单因素方差分析和Bonferroni事后比较的显著性差异（*P＜0.05和***P＜0.）。A中数据来自每组10只老鼠的单个试验。B中数据来自每组10只老鼠的两个单独试验。

文献来源：

FerreiraDM,NeillDR,BangertM,etal.ControlledhumaninfectionandrechallengewithStreptococcuspneumoniaerevealstheprotectiveefficacyofcarriageinhealthyadults.AmJRespirCritCareMed.Apr15;(8):-64.

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图文编辑：小小牧童

审稿：马嘉睿高晓东

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