精华晚期结直肠癌原发灶是否该切除

目前，对于不可根治性切除的晚期结直肠癌，如果原发灶存在相关症状（如梗阻、穿孔、大出血等），推荐原发灶切除。但是对于无症状的患者，是否进行原发灶切除始终存在争议。本文将对原发灶切除在不可根治性切除的晚期结直肠癌治疗中所起的作用，包括获益及风险，进行阐述，重点介绍怎样区分出有可能从原发灶切除中获益的人群。

作者：王晰程沈琳

来源：医院消化内科

在初始发现为晚期结直肠癌患者中，约有10-20%左右可直接进行转移灶和原发灶根治性手术切除，约有15%-30%通过转化治疗，有潜在转变为可接受R0根治术的转移性结直肠癌[1-3]。但是，仍然有约60%的晚期患者没有接受根治性手术的机会。根据NCCN指南[1]，对于不可根治性切除的晚期结直肠癌，如果原发灶不存在梗阻、出血或者穿孔的风险或相关症状，并不推荐对原发灶进行切除。

年Hu等发表在JAMASurg文章似乎进一步支持IV期结直肠癌患者原发灶无需切除[4]。正如其题目一样“LessSurgery，ImprovedSurvival”，研究者发现IV期结直肠癌的切除率由年的74.5%降至年的57.4%，而相对的生存率却从8.6%升至17.8%。这一趋势在-年更为明显。对于这个现象的解释，Hu等认为是由于年后多个治疗结直肠癌药物的出现提高了IV期患者的疗效，同时原发灶切除率下降了，故IV期患者的生存延长与原发灶切除无关。笔者对此观点持保留态度。首先，JAMA研究当中未能提供原发灶切除患者和未切除患者的药物治疗情况和分别的生存情况，进而简单地否定原发灶切除无益于生存延长值得商榷。第二，近10年，不仅晚期结直肠癌的药物治疗效果明显提高，同时内镜下治疗的技术也有了长足进步，不难想象曾经必须通过急诊手术来解决有症状原发灶的情况也会下降。第三，在局部进展期的结肠癌和直肠癌中，几项研究显示腹腔镜下切除对比开腹切除，长期疗效无明显差异[5-6]。但围手术期安全性上，腹腔镜更具优势（住院天数短，失血量小，术后并发症少）[7]。因此外科微创手术的广泛推广将会为更多的IV期结肠直肠癌患者提供高效安全的手术机会。因此，单纯地根据手术量来否定手术价值恐怕还难以令人信服。当前，我们更应该慎重评估无症状的不可治愈的晚期结直肠癌切除原发灶相关因素。这些因素包括：原发灶切除的价值和意义、出现原发灶相关并发症的高危人群、手术和全身系统治疗的关系、手术切除时机和手术安全性等。

一、原发灶切除的价值

1.原发灶切除可能延长生存

十余年前，即使是晚期的结直肠癌，手术切除原发灶也是重要的治疗手段之一。Cook等回顾性地报道了美国-年间晚期结直肠癌的统计数据，其中原发灶切除率高达66%[8]。并且无论结肠癌还是直肠癌，原发灶切除的患者1年生存率和总生存期均高于未切除组。Ruo等发现针对无症状的不可根治的晚期结直肠癌，手术切除原发灶可明显延长中位生存时间（16vs.9月）[9]。相似的研究还有很多，但这些研究多是总结年以前的病例。由于当时结直肠癌的药物仅停留在氟尿嘧啶单药的阶段，总体上生存期都在1年以内，故外科切除原发灶在晚期结直肠癌治疗中还占据主导地位。不过，近年来仍有多项研究和Meta分析显示手术切除原发灶可延长晚期患者4-6个月的生存时间[10-12]。遗憾的是显示生存获益的诸多研究均是回顾性的，且多数为小样本的单中心研究。加上研究人群的异质性非常高和严重的选择偏倚，从而导致晚期患者可从原发灶切除获益这一结论未能完全令人信服。

在结直肠癌当中，也有两种情况值得我们借鉴。1、局限性腹膜转移：尽管腹膜减瘤术联合腹腔热灌注化疗很难达到真正意义的R0根治，但是多个研究还是支持患者可能从腹膜减瘤术得到生存获益[13-14]。2、局限性肝转移：尤其是初始为不可切除的肝转移，通过转化治疗变为了可切除的肝转移，这种情况下通常仅有一小部分患者达到了长期治愈，而更多的在切除后还会出现复发。但是目前的数据都支持即使出现复发，那么这些肝转移的患者也从手术切除中得到生存获益[3,15]。特别是在CELIM研究还发现，甚至对于R1切除来说，患者也生存也有和R0切除相似的获益[3]。那么，综上所述，这些都提示我们对于不可根治的无症状的IV期结直肠癌，原发灶切除也极有可能给部分患者带来生存上的获益。

2.原发灶切除可能改善生活质量

如果不切除原发灶，在接受后续的全身治疗时，原发灶随时有出现肠道并发症比如梗阻、穿孔、出血、腹腔感染等风险。尽管最近15年，无论是细胞毒药物（奥沙利铂、依立替康），还是生物靶向药物（西妥昔单抗、贝伐珠单抗、瑞格非尼等）的出现明显改善了晚期结直肠癌患者的生存情况。比如，MemorialSloan-Kettering癌症中心总结的例病例中，仅有11%的患者在系统治疗期间出现了原发灶相关的并发症[16]。这其中有16例（7%）接受了急症外科手术，10例（4%）接受了非手术的干预，如支架置入或放疗。但是，我们还是可以看到，尽管目前有效的系统治疗（化疗+靶向治疗）显著性地改善了晚期患者的生存，依然有约10-20%患者因为原发灶相关并发症而需行外科手术或非手术干预[9,12,16]。相对于择期手术较低的术后30天死亡率（3%），急诊手术的术后死亡率明显升高（16%）[17]。显然筛选出这部分人群进行原发灶的切除是有明显优势的。

从理论上说原发灶切除解除了肠梗阻和出血的风险可能会提高系统治疗的耐受性和改善生活质量。但是，目前尚无研究专门对原发灶切除前后的生活质量进行评估。

需要强调的是，对于IV期不可治愈结直肠癌这个异质性特别的高群体，当前的研究主要都是不进行病人筛选的回顾性病例总结和分析。这样的研究是无法指导我们临床如何选择哪些患者可能从原发灶切除中得到最大获益。故这个问题至今尚缺乏指南或专家共识。众所周知，EGFR抗体最初在所有晚期结肠癌中应用并没有看到明显的生存获益。而当筛选出RAS基因和BRAF基因均为野生型患者时，这个特殊人群的生存获益则是非常显著的[18,19]。同样，笔者认为当我们能筛选到一个合适的群体，原发灶的切除也会给这部分患者带来明显的生存和生活质量的获益。下面是笔者认为应考虑是否应行原发灶切除的几个重要因素。

二、原发灶切除需考虑的几个因素

1.是否原发灶出现梗阻、穿孔或出血的风险较大。

尽管部分IV期结直肠患者初诊时没有或仅有轻微的梗阻症状，但通常认为左半结肠较右半结肠出现梗阻的几率更高，尤其相关研究显示左半结肠行急诊手术的比率明显高于右半结肠（36%vs18%）[20]。一项来自韩国的研究显示肿瘤位于直肠或肿瘤大于5CM时，容易出现需外科或内镜进行原发灶相关并发症干预的情况[21]。而另外一项日本研究则提示当肠镜无法通过肿瘤时，这类患者1年内需外科干预的比率较高[22]。故我们可以看到左半结肠癌、肿瘤大于5CM及肠镜无法通过的患者都有潜在从原发灶切除术中获益的可能。

同时，在这里需要特别提及一下直肠癌原发灶的处理。由于直肠癌的手术风险要高于结肠癌，且还存在是否能保留肛门这个影响生活质量的重要因素[6]，故利用姑息性放疗也是解除原发灶相关并发症的一个重要手段。目前，法国进行的GRECCAR8的随机对照研究就是







































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