结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南V20

本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第7期

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官[1-2]。结直肠癌肝转移(colorectalcancerlivermetastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一。有15%～25％结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%～25％的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)的肝转移灶无法获得根治性切除[3-7]。结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[1]。未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率接近0[8-9]。而肝转移灶能完全切除患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%～50%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后可以转化为可切除[8]。因此，通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移患者进行全面地评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[15-16]。

为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助(—年)，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组以及中国抗癌协会大肠癌专业委员会自年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(草案)》，以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗。年、年先后两次修订了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》，年进一步联合中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会和中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会，再次总结国内外先进经验和最新进展修订本《指南》。

注1：本《指南》对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议，医院根据实际情况予以应用。本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定，详见附录一。

注2：本《指南》内容暂不涉及未在中国大陆范围内批准应用的技术和药物。

一、结直肠癌肝转移的诊断与随访

(一)结直肠癌肝转移的定义

按照最新国际共识：同时性肝转移(synchronouslivermetastases)是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移(metachronouslivermetastases，又可分为早期异时性肝转移和晚期异时性肝转移)[17]。本指南为便于诊疗策略的制定，将按照结直肠癌确诊时合并肝转移和结直肠癌根治术后发生肝转移两方面阐述。

(二)结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规

对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和(或)增强CT等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者可加行血清AFP和肝脏MRI检查[18-19](1a类证据，A级推荐)。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用[20-21](2a类证据，B级推荐)。

肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用(4类证据，C级推荐)[22]。

结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能[23]，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检(3a类证据，B级推荐)。

(三)结直肠癌根治术后肝转移的监测

结直肠癌根治术后，应对患者定期随访，了解有无肝转移的发生[24-27]。

1．每3~6个月进行一次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月一次直至满5年，5年后每年一次。

2．每3~6个月检测一次血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物，持续2年，以后每6个月一次直至满5年[28](1a类证据，A级推荐)，5年后每年一次。

3.Ⅱ期和Ⅲ期的结直肠癌患者，建议每年进行一次胸/腹／盆腔增强CT扫描，共3~5年[29](1b类证据，A级推荐)。以后每1~2年一次。怀疑肝转移的患者应加行MRI检查，PET-CT扫描不作常规推荐。

4．术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在1年内复查[30]。否则术后第3年复查，以后每5年一次。如果患者发病年龄50岁则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜检查的患者，应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查[30](1a类证据，A级推荐)。

(四)结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访

结直肠癌肝转移灶完全切除(R0)术后，对患者也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。

1．根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物，以后第3~5年内每6个月随访一次(1a类证据，A级推荐)，5年后每年一次。

2．术后2年内每3~6个月进行一次胸／腹／盆腔增强CT扫描、肝脏MRI，以后每6~12个月进行一次，共5年[29](1a类证据，A级推荐)。以后每年一次。不推荐常规PET-CT扫描。

3．其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。

(五)结直肠癌及其肝转移的相关基因检测

1．RAS检测：

推荐对所有结直肠癌肝转移的患者中进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测[31-33]。RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物[34-35](1a类证据，A级推荐)。结直肠癌原发灶和转移灶的RAS基因状态大多无差别[36-38]。

2．BRAF检测：

建议在KRAS基因第2外显子野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测，作为预后的评估指标[39-40](1b类证据，A级推荐)。

3．UGT1A1检测：

UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。

4．错配修复基因(MMR)检测：

建议初治年龄70岁或70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测[41-42]。以便更精准地制定治疗策略(2a类证据，B级推荐)。免疫组化检测MMR的蛋白表达(包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)，如果存在表达缺失(其中MLH1表达缺失患者应检测BRAF基因状态并确认其未发生突变)应通过基因测序来确认突变。

二、结直肠癌肝转移的预防

(一)结直肠癌原发灶根治性切除术

根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法[43]，也是预防肝转移发生的重要环节。

1．结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除(