思而后动论而后行SPEED中危患者胰

年第14届国际肝胆胰协会（IHPBA）会议于11月27日~29日举行，会议由澳大利亚和新西兰肝胆胰协会（ANZHPBA）、亚太肝胆胰协会（A-PHPBA）与IHPBA联合举办，超过千名全球肝胆胰领域专业人士共赴线上盛会。

在本次会议上，医院楼文晖教授应邀作为代表进行就SPEED研究进行解读。SPEED研究是由中国科学院院士、医院赵玉沛教授牵头，国内6家顶级胰腺中心参与，各中心PI包括医院张太平教授、医院楼文晖教授、医院苗毅教授、哈尔滨医院孙备教授、华中科技大学同医院秦仁义教授和中医院陈汝福教授。以下为报告精彩内容，以飨读者。

胰瘘的高发生率和预防难题

胰十二肠切除术是治疗胰头癌、壶腹周围癌和一些胰腺良性疾病的标准术式但其术后并发症发生率较高。尽管近年来胰腺手术质量不断提升，手术死亡率显著下降，但整体术后并发症仍居高不下，其中，术后胰瘘是最常见、最危险的并发症之一，发生率约3%～45%。

胰瘘的发生受到手术技术、吻合方式、吻合材料、患者原发病等多种因素影响。既往预防或治疗胰瘘的相关研究众多，胰瘘定义和分级系统的不统一导致诸多研究无法横向比较，是影响胰瘘防治水平提升的重要因素。

年国际胰腺外科研究小组(ISGPS)制定了胰腺术后胰瘘的定义和分级系统，将胰瘘分为A、B、C三级（分别代表轻、中、重度胰瘘），这一分级体系在其后10年的临床实践和科学研究的超过32万人次中被广泛应用。年，ISGPS对该版分级系统进行修订，将临床意义备受质疑的A级胰瘘变更为生化瘘，而B、C级胰瘘为临床有意义的胰瘘。

我国对胰瘘的分类与国际上稍有不同，在年《胰腺术后外科常见并发症诊治及预防的专家共识》中，我国专家提出了单纯瘘和混合瘘的概念。强调胰十二指肠切除术后胰瘘属于混合瘘，由于胰液和消化液的渗漏，后果严重，而远端胰切除术后胰瘘多为单纯胰液漏，预后较好。

我国术后胰瘘的发生率与国际相比持平，术后整体胰瘘的发生率为38.94%，其中B、C级瘘为10.8%。因此，提升胰瘘预防水平对于我国胰腺外科而言意义重大。

生长抑素可抑制胰酶分泌和胰腺外分泌，减少自身消化，促进腹膜对水的重吸收，因此可减少胰瘘的发生及缩短胰瘘的自然病程。但是生长抑素及其类似物能否预防胰瘘发生，长期以来存在争议。

年的一项多中心双盲前瞻性研究报告，生长抑素可有效地预防胰腺术后整体并发症，尤其是胰瘘的发生，但同期应用生长抑素类似物进行的几项研究却得出了阴性结果。荟萃分析也结果不一，如年一项纳入超过例患者的荟萃分析支持生长抑素及其类似物对术后胰瘘的预防价值，年的一项荟萃分析还报告，生长抑素及其类似物可减少患者的住院时间，年发表于WorldJSurg.的一项荟萃分析却否定了其预防价值。

对既往成败的反思和SPEED研究设计

鉴于生长抑素对胰瘘高危的预防价值已经获得目前国内外指南的一致认同，因此，亟待完善循证医学证据的主要是中度胰瘘风险患者是否需要生长抑素预防。我们对既往研究结果不一致性的原因进行分析，发现可能与以下因素有关：

①研究设计局限，多为单中心研究；

②患者群体选择未控制混杂因素，对手术术式未做区分，也没有进行患者危险分层；

③干预药物未对14肽和8肽进行区分；

④终点定义不统一。

就此，我们提出：

①拓展研究设计：开展多中心合作和大样本研究；

②控制混杂因素：选择胰十二指肠切除术患者，进行风险分层后选出中危胰瘘患者；

③区别干预手段：选择有明确预防胰瘘适应症的生长抑素（14肽）；

④终点定义一致：选择ISGPS与POPF一致的判断标准。

基于这些认识，我们设计开展了SPEED研究——生长抑素预防中危患者胰十二指肠术后胰瘘的前瞻性、多中心、开放设计、随机对照研究。研究由中国科学院院士、医院赵玉沛教授牵头，国内6家顶级胰腺中心参与，各中心PI包括医院张太平教授、医院楼文晖教授、医院苗毅教授、哈尔滨医院孙备教授、华中科技大学同医院秦仁义教授和中医院陈汝福教授。

在SPEED研究中，我们应用FRS系统对患者进行了严格分层，筛选中危患者。FRS（FistulaRiskScore，胰瘘风险评分）系统是年由美国哈佛大学医学院、华盛顿大学和宾夕法尼亚大学联合开发的，通过相对比较客观的评分标准，包括胰腺质地、胰管直径、术中出血、病理结果指标，分别对应赋值进行累加，对胰腺术后胰瘘风险进行较为客观的预测（可忽略的风险：0分；低风险：1～2分；中风险：3～6分；高风险：7～10分），从而对术后围手术期管理做出相应处理。

FRS系统提出至今，国内外均有大量临床研究验证其灵敏度和特异性。我国版《胰腺术后外科常见并发症诊治及预防的专家共识》也纳入了FRS系统，推荐外科医生在临床实践中使用，对患者的胰瘘风险进行筛选。同时，采用版ISGPS胰瘘定义评估研究的临床终点，选择化学结构和作用上最接近天然生长抑素、与人体自身生长抑素受体结合更强、且具备胰瘘预防适应症的14肽生长抑素作为干预药物。

生长抑素预防中危患者胰瘘终获高质量证据支持

SPEED研究共纳入例中危（FRS3~6分）胰瘘患者，随机分为生长抑素组和对照组，生长抑素组患者在常规治疗基础上，术后3小时内开始、持续小时连续静脉滴注生长抑素μg/h。对照组给予常规治疗，治疗结束后随访至术后30天。两组最终进入分析的分别为99和例。主要终点是两组胰瘘（B级和C级）发生率及胰腺切除相关并发症的发生率对比。

研究结果显示：

?与对照组相比，生长抑素能显著预防胰腺术后中危患者临床胰瘘（B、C级瘘）的发生（13.1%对25%，P=0.03），两组其他并发症的发生率，包括生化瘘、胆瘘、腹腔感染、乳糜漏、术后晚期出血和胃排空延迟等并无很大的差异；

?使用生长抑素预防中危胰瘘不会给患者增加额外的负担，生长抑素组和对照组的整体住院天数（23.7天对22.7天）、住院费用（元对元）、术后30天再手术率（2%对3%）及再入院率（4%对7%）无差异。

?同时发现，生长抑素安全性良好，其应用并未增加安全性风险，生长抑素组和对照组的总体不良事件和严重不良事件（SAE）发生率相当，生长抑素组发生2例SAE（一例腹腔感染，一例术后出血），对照组发生4例（伤口裂开，术后出血，腹部膨胀，肺炎呼吸衰竭）；对照组有一例死亡案例，生长抑素组为零。

胰瘘是胰腺术后重要的并发症，在临床诊治时应结合胰瘘的分级系统及临床表现，区分单纯性瘘和混合性瘘。

应用FRS系统区分中危和高危患者，有助于胰瘘的预防和高水平临床研究的开展。

手术操作是胰瘘发生的关键因素，因此，胰瘘的预防主要依靠良好的手术技巧。但即使接受了高质量的手术治疗，中危患者仍有一定比例可能发生B+C级胰瘘。

在药物预防方面，推荐生长抑素用于高危患者，最新SPEED研究证明生长抑素可用于中危患者胰瘘的预防且安全性良好。该研究刚刚结束未发表，因此目前尚未带来相关指南或共识的改变，但毋容置疑该研究为术后胰瘘的预防提供了重要的循证医学证据。

期待更多研究更多数据为提高胰瘘的治疗水平共同助力。

IHPBA会议播报：楼文晖教授课程精彩回顾

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