敲黑板研究发现,ALT轻度升高与CHB

在过去的十几年中，慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗领域取得了巨大的进展，抗病毒治疗的理念深入人心，强效、高耐药屏障的核苷（酸）类似物（NA）在临床中的应用也越来越广泛。

但值得注意的是，即便在抗病毒治疗时代，仍有相当高比例的患者未接受过治疗，其中的原因之一是这些患者不符合各大国际指南抗病毒治疗的适应证（如谷丙转氨酶（ALT）轻度升高的患者、年轻患者或者免疫耐受期患者等），这些患者到底要不要进行抗病毒治疗，治疗后患者能否获益，一直是广大临床医生们争论的焦点。为此吉智医特推出[治不治]专题系列文章，希望与大家一起对以上问题进行深度探讨。

这是此专题的第一期，我们邀请到医院的余祖江教授，同大家一起探讨比较常见的ALT轻度升高患者（主要指ALT1-2倍正常值上限，ULN），评估一下这类情况会对CHB患者产生怎样的影响。

ALT轻度升高的患者

存在显著肝脏炎症或纤维化的比例高

众所周知，ALT是临床最常用的评估肝脏炎症的指标之一，同时也是评估CHB患者抗病毒治疗疗效的重要指标。

纵览三大国际指南治疗指征[1-3]，不难发现，ALT是启动治疗的主要决定因素之一。美国肝病研究协会（AASLD）指南以及亚太地区肝病研究协会（APASL）指南中均要求，ALT水平＞2ULN是非肝硬化患者开始治疗的指征之一。

年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》[4]也要求HBVDNA≥20,IU/ml（HBeAg阳性患者）或≥2,IU/ml（HBeAg阴性患者），且ALT持续≥2ULN才治疗。但《中国慢性乙型肝炎防治指南（年版）》[5]在原有基础上扩大了抗病毒治疗的适应证范围，即只要HBVDNA阳性、ALT持续1ULN（排除其他原因），无论是否含有肝纤维化或者肝硬化就需启动治疗。

有研究显示，ALT水平处于临界值或轻度升高的HBV感染者，肝活检显示存在明显的肝脏炎症或纤维化[6,7]。

年，美国斯坦福医学中心的一项荟萃研究纳入了8篇文章和1篇摘要共例CHB患者，组织学检查发现其中有例（43%）存在显著纤维化[6]。

同样，另一项斯坦福医学中心的研究[7]纳入了例CHB患者，其中HBeAg阳性67例，HBeAg阴性例，根据ALT水平不同分为1-1.5ULN，1.5-2ULN和＞2ULN三组（其中ULN定义为男性30U/L，女性19U/L），分析这些患者出现严重肝脏组织学病变的比例（严重肝脏组织学病变定义为肝活检显示2期以上纤维化，或1期纤维化伴随至少2级以上肝脏炎症）。

结果显示，在HBeAg阴性患者中，ALT处于1-1.5ULN，1.5-2ULN和＞2ULN的患者出现严重肝脏组织学病变的比例分别为26.9%，52.6%和76.5%，在HBeAg阳性患者中的比例分别为20%，44.4%和58.1%。

图1不同ALT水平患者出现肝脏组织学改变情况[7]

由此可见，ALT轻度升高的患者中已有相当一部分存在显著的肝脏炎症和（或）纤维化。

ALT轻度升高与HCC、并发症

及肝脏相关死亡风险增加有关

早在年，中国台湾的前瞻性队列研究(REVEAL-HBV)，对例未经治疗的30-65岁CHB患者平均随访11.4年后发现，患者入组时的ALT水平也会影响HCC发病率。ALT≥45U/L、15-44U/L及＜15U/L三组患者HCC累积发病率分别为67.2%、24.6%及10.9%[8]。

图2ALT轻度升高与HCC累积发病率增加有关[8]

除此之外，我国香港的一项研究还发现，ALT轻度升高不仅与HCC发生风险增加有关，还与CHB患者发生并发症的风险增加有关[9]。

研究纳入了例亚洲CHB患者，分析这些患者发生并发症的危险因素。结果显示，在平均随访46.8个月后，与ALT水平＜0.5ULN的患者相比，ALT1-2ULN的患者发生并发症（包括腹水、自发性腹膜炎、食道静脉曲张、脑病及HCC）的风险显著增加（P＜0.1）。这也提示，ALT轻度升高的患者不良结局发生率高，需接受治疗以期提高长期临床获益。

图3ALT轻度升高与并发症风险增加有关[9]

世界卫生组织数据显示，年全球有88.7万人死于HBV感染相关疾病[10]。任何导致CHB患者病情加重的因素都应引起重视。

近期一项韩国国民健康保险服务健康检查队列研究纳入了例肝脏无其它并发症的CHB患者，在中位随访9年发现，相比于ALT＜20U/L的患者，ALT水平轻度升高（40–79U/L）患者肝脏相关死亡风险明显升高[11]。

图4ALT轻度升高与肝脏相关死亡风险增加有关[11]

由此可见，ALT轻度升高不仅伴有肝脏炎症和（或）纤维化的患者比例高，还与HCC、肝脏并发症以及肝脏相关死亡风险增加有关，也是推动肝脏向肝纤维化进展的重要因素，临床上这部分患者亟需警惕，按照新版指南治疗指征提示的那样，尽早启动抗病毒治疗以实现长期获益。

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[1]TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLDhepatitisBguidance[J].Hepatology,,67(4):-.

[2]EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].Journalofhepatology,,67(2):-.

[3]SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:aupdate[J].Hepatologyinternational,,10(1):1-98.

[4]王贵强,王福生.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].中国肝脏病杂志,,7(3):1-18.

[5]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].肝脏,,24(12):-.

[6]NguyenLH,ChaoD,LimJK,etal.HistologicchangesinlivertissuefrompatientswithchronichepatitisBandminimalincreasesinlevelsofalanineaminotransferase:ameta-analysisandsystematicreview[J].Clinicalgastroenterologyandhepatology,,12(8):2-6.

[7]TsangPSY,TrinhH,GarciaRT,etal.SignificantprevalenceofhistologicdiseaseinpatientswithchronichepatitisBandmildlyelevatedserumalanineaminotransferaselevels[J].ClinicalGastroenterologyandHepatology,,6(5):-.

[8]ChenCJ,YangHI.NaturalhistoryofchronichepatitisBREVEALed[J].Journalofgastroenterologyandhepatology,,26(4):-.

[9]YuenMF,YuanHJ,WongDKH,etal.PrognosticdeterminantsforchronichepatitisBinAsians:therapeuticimplications[J].Gut,,54(11):-.

[10]WorldHealthOrganization.GlobalHepatitisReport..

[11]ShimJJ,KimJW,OhCH,etal.Serumalanineaminotransferaselevelandliver‐relatedmortalityinpatientswithchronichepatitisB:Alargenationalcohortstudy[J].LiverInternational,,38(10):-.

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