磷霉素氨丁三醇对婴幼儿下尿路感染的治疗

一.流行病学与相关影响因素

1.定义及流行病学特点

尿路感染(Urinarytractinfection，UTI)简称尿感，指病原体直接侵入尿路，在尿液中生长繁殖，并侵犯尿路粘膜或组织而引起损伤。

尿路感染是儿童常见的感染性疾病，发病率仅次于上呼吸道感染，如未及时诊断和治疗，可导致肾实质损害，并进一步引起慢性肾功能衰竭和高血压。

儿童尿路感染的年龄和性别构成以往资料表明，儿童期至少8％的女童和2％的男童得过至少1次尿路感染，其中生后2～3个月的男童更易发生，以后则女孩更易感染。新生儿菌尿发生率男女之比为2．8～5．4：1，男性占优势。

2.致病影响因素

尿路感染是否发生及类型除了与病原体的致病性有关外，还受机体的易感因素影响，常见的因素包括：

(1)尿路梗阻性病变。各种尿路畸性(尿道或输尿管狭窄、重复肾、输尿管异位开口等)、结石、肿瘤等引起尿液排泄不畅，利于细菌附着而易于发生感染。另外，任何慢性肾脏病均有可能引起肾实质瘢痕，使部分肾单位尿流不通畅(肾内梗阻)，易并发感染。

(2)排尿功能障碍。中枢神经或脊髓病变及其术后、多发性神经根炎及腹腔术后患儿可发生排尿障碍，尿潴留而成为易感因素。

(3)使用尿路器械。尿路器械的应用如导尿。尤其是保留导尿、膀胱镜检查及逆行尿路造影，不但会将细菌带人后尿道及膀胱，还常引起尿道黏膜损伤。

(4)代谢因素。慢性失钾可导致肾小管受损、高钙尿症可引起肾钙质沉着而易于诱发感染；糖尿病患者可出现肾脓肿、急性肾乳头坏死。

(5)感染性疾病。患伤寒、猩红热或败血症时全身和尿路的防御功能减弱，给病原体可乘之机，亦可发生血行感染。

(6)免疫功能状态。尿路黏膜表面的移行细胞能分泌黏多糖，遮盖黏膜上皮细胞表面的受体，筑成一道阻断细菌黏附的有效屏障。尿路黏膜局部产生的分泌型免疫球蛋白A也是人体尿路的重要抗黏附因子。另外，肾病综合征患儿在接受糖皮质激素治疗过程中较易发生感染，且合并感染时缺乏典型症状而常常被忽略，反过来影响糖皮质激素疗效。

(7)其他。女孩尿道短，婴儿用尿布及穿开裆裤尿道口易受污染而发生上行感染。

近年国外研究发现还与以下因素有关：

(1)母亲在孕期存在菌尿的，孩子发生UTI的概率明显增加；

(2)缺乏母乳喂养的孩子，对UTI的易感性明显增强(尿路分泌型IgA低有关)；

(3)包皮环切术可减少症状性UTI的危险性(大肠杆菌黏附)；

(4)广谱抗生素的广泛应用，削弱了正常菌群对致病菌的有效遏制；

(5)当膀胱黏膜受损时，尿路上皮细胞的杀菌作用减弱或消失等因素有关。

还有学者认为易感性还与遗传因素密切有关，而细菌的黏附性还和个体血型有关，血型决定了黏附素受体的表达，继而影响了个体的易感性。

二．临床症状与诊断标准

1.临床症状

⑴新生儿期由血行感染所致，以全身症状为主，如有发热、吃奶差、苍白、呕吐、腹泻、腹胀等非特异性表现。部分患儿体重增长缓慢，时有抽风、嗜睡，有时可见黄疸，一般排尿症状多不明显。对原因不明的发热应及早作尿常规检查及尿、血培养以明确诊断。

⑵婴幼儿期以全身症状为主，如发热、轻咳、反复腹泻等。排尿时哭闹，尿频或有顽固性尿布疹应想到本病。

⑶儿童期下尿路感染时多仅表现为尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，有时可有终末血尿及遗尿，而全身症状多不明显。上尿路感染时表现为发热、寒战、全身不适、可伴有排尿刺激症状。部分患儿可有血尿，但蛋白尿及水肿多不明显，一般不影响肾功能。

患儿年龄不同而临床表现差异较大，对于出现上述临床症状应注意反复查尿常规并做尿培养，以便及早诊治，避免误诊、漏诊。

2.常见下尿路感染的特点

⑴尿道炎

尿道炎是尿路感染的常见类型，女性往往和膀胱炎同时存在。患儿有尿急、尿频、尿痛，年长儿可诉耻骨上区及会阴部疼痛。急性期尿道口黏膜可呈弥漫性充血水肿，有时出现浅表溃疡，男孩常伴有包皮炎。

⑵急性膀胱炎

急性膀胱炎上行性感染多见，女孩多见。病变部位主要在膀胱三角区，突然起病，尿频、尿急、尿痛或排尿时烧灼感，下腹部坠胀，膀胱区有压疼。甚至有肉眼血尿，尿镜检为脓尿、血尿及菌尿。

⑶出血性膀胱炎

出血性膀胱炎有严重的血尿和膀胱刺激症状。儿童多由腺病毒11，21型所致。急性起病，男多于女，以严重肉眼血尿(可伴血块)和尿痛、尿频、尿急、排尿困难为特征，膀胱区常有压痛。尿镜检查有大量红细胞、少量白细胞；尿细菌培养阴性。一般34d内症状减轻，病程多小超过7d。

3.临床诊断

对小儿尿路感染应做出较完整的临床诊断?，应注意以下方面：

(1)起病过程。急性尿路感染是指病程在6个月以内；慢性尿路感染是指病程在6个月以上，病情迁延者。

(2)定位。根据感染部位分为上尿路感染即肾盂肾炎；下尿路感染即膀胱炎和尿道炎。

(3)根据致病微生物做出病原学诊断。特异性感染指由真菌、病毒、结核、淋球菌、支原体、衣原体及寄生虫等所致的感染；非特异性感染指由一般细菌所引起的尿路感染。

(4)起病性质。伴有泌尿系解剖和功能异常者为复杂性尿路感染，反之为非复杂性尿路感染。

(5)病程。根据尿路感染的病程分为初发性和再发性尿路感染。

(6)症状诊断。发病有症状者称症状性尿路感染，医院就诊的患儿；无自觉症状仅在尿筛查时发现，称无症状性尿路感染。

具体的诊断标准，尿细菌培养阳性仍是诊断尿路感染的金标准，凡符合下列条件者可确诊：

(1)中段尿培养菌落计数菌落数／ml；

(2)离心尿沉渣，白细胞5～10个／HP或有UTI症状。具备(1)、(2)条者可确诊，如无第(2)条，应再做菌落计数，仍菌落数／ml，且两次细菌相同者可确诊。

(3)耻骨上膀胱穿刺，只要有细菌生长即可确诊；

(4)离心尿沉渣，涂片革兰染色找菌，细菌≥1个／HP，结合临床UTI症状，亦可确诊。

三．病原体及耐药分析

尿路感染病原菌以革兰氏阴性杆菌为主，其中以大肠埃希菌的感染占了很大比例（约80%），其次为葡萄球菌、范雷伯菌、肠球菌和肠杆菌等，肠球菌引起的尿路感染比率近年来不断升高。有研究显示，医院感染革兰阳性菌所占比率高于社区感染儿，且医院感染分离所得细菌耐药率高于社区。从药物敏感试验可见，大肠埃希菌对以往常用的氨苄西林、哌拉西林、头孢拉啶、环丙沙星、氧氟沙星、复方新诺明的耐药率较高(50％)。阿米卡星虽然敏感率较高，但由于其耳、肾毒性，临床应用常受到限制。肠球菌对氨苄西林、环丙沙星、头孢唑林等有较高的耐药性。大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌都易产生ESBLs，多重耐药现象严重。有研究显示，医院感染克雷伯菌对氨苄青霉素和一至四代头孢菌素的耐药率高达％。ESBLs是广谱耐药介质，不仅对广谱＆内酰胺类抗生素耐药，而且某些菌珠对氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类药物多耐药。第三代头孢霉素对ESBLs不稳定，治疗产生ESBIs细菌感染往往无效。实验室有必要在检出长ESBLs菌时，报告临床选用何种抗菌药物进行治疗。

四．治疗

许多抗生素都对小儿尿路感染有疗效，但同时可引起肾毒性的损害报道也不少见。儿童生长发育的特点(尤其是婴幼儿)是肝肾功能尚不成熟，易对某些药物产生中毒。因此小儿尿路感染抗菌药物的选择面较窄，需着重考虑其安全性。

治疗幼儿尿路感染的原则和方法与成人类似，但特别要注意纠正尿路功能异常或器质性梗阻。对无症状细菌尿幼儿也宜积极治疗。但若合并尿路梗阻及其他尿路畸形，或既往感染使肾脏留有陈旧性疤痕者，则应积极选用上述抗菌药物预防，直至尿路畸形被矫治为止。儿童尿路感染儿童尿路感染的治疗原则如下：

(1)临床医师必须根据细菌感染患者病原菌分离鉴定结果，选择适当抗生素进行治疗，提高疗效，减少因不合理用药带来的危害，减少耐药菌株的形成和院内感染的发生；

(2)得到药敏试验结果之前，严格按照抗生素使用原则，从基础用药开始，逐步升级；

(3)根据药敏试验合理用药，足量、足疗程治疗，并且积极寻找引起小儿UTI的附加原因，从根本上给予治疗，以免复发。

需要注意的是，6岁以下儿童应慎用喹诺酮类．婴幼儿慎用氨基糖苷类。

五．导尿管导致尿路感染

导尿管伴随尿道感染(Uric)是临床常见儿科合并症，近年有明显上升的趋势。小儿患者对细菌的防御能力较差，往往由于导尿管的介人而发生uTic。UTlc与普通特性尿道感染不同。菌谱构成及其抗生素敏感性已发生变化，耐药菌株比例不断升高，造成临床上治疗失败，甚至发生二重感染及院内感染。医院采用最常见的临殊处置措施之。在集中处理患儿原发疾病时UTIc不易引起人们的重视，但在尿路留置尿管的患者中．有2％～4％发生菌血症和败血病，且一旦发生，其病死率可高达13％～30％，因此对小儿UTIc必须引起临床的高度重视。国外文献报道，开放留置道尿管5d以上菌尿感染率为％。其与多种因素相关，导尿管外逆行感染以革兰氏阴性细菌为主约占65％，主要包括大肠杆菌、痢疾杆菌、不动杆菌及克雷白氏菌属，革兰氏阳性细菌中以表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌为主。全身应用有效抗生素可以杀灭尿液的细菌，延缓和杜绝UTIc的发生。局部应用抗菌药物是否可阻断逆行感染，延缓或杜绝UTIc的发生仍有很大争议。有文献认为抗菌药物冲洗反而会产生更多的耐药菌株。小儿患者留置导尿管致尿道感染以革兰氏阴性茵为主，出现多重耐药、抗生素应合理使用、必要时联合应用。

六．磷霉素氨丁三醇对儿童下尿路感染的治疗

1.抗菌活性

磷霉素为广谱抗菌药物，对需氧革兰阴性菌如大肠埃希菌、柯氏枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌和粘质沙雷菌具有良好的抗菌活性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、草绿色链球菌等也有良好抗菌活性。尤其对于尿路感染的主要病原体大肠埃希菌各项研究显示其体外抗菌活性在95.5%－%间，因跟其他抗菌药物具有截然不同的作用机制，因此没有交叉耐药性，表现出对许多耐药菌仍具有很好的抗菌活性，对产ESBL细菌有效，是卫生部超级细菌诊疗指南推荐药物。磷霉素氨丁三醇应用于单纯尿路感染的治疗已有十余年，体外药敏试验表明本品是目前各种泌尿系统感染治疗药物中惟一没有出现耐药率增高的抗生素。在其他常用于治疗尿路感染抗生素耐药率不断上升的情况下，磷霉素氨丁三醇为临床尿路感染的治疗提供了一个非常好的选择。

2.儿童用药的依从性

一次口服3g，4小时尿液药物浓度可达峰值，尿液中磷霉素浓度维持在mg／L以上的时间可达24～48小时，因此足以抑制泌尿道内的多种致病菌。对于成人单纯下尿路感染单剂磷霉素氨丁三醇3g治疗为欧洲尿路感染指南推荐一线首选用药，儿童可按（50）mg/kg服用，相对于传统的3-7天疗法不仅依从性更高，而且降低了患者的治疗费用。对于耐药菌感染或其他严重感染推荐三剂疗法，隔天服用一次，疗效显著。且本品口感酸甜，更适合小儿服用。有研究显示，磷霉素对新生儿和儿童在耐受性相比成人更好，甚至在几个月给药治疗后也是如此，从而引起感染的改善及痊愈。

3.儿童用药安全性

磷霉素氨丁三醇仅作用于细菌胞壁，人类细胞无此靶位而不受影响，可用于孕妇、儿童和老年患者。为FDA妊娠期用药B类，可安全用于孕妇，且各项研究均显示儿童用药也表现出非常好的安全性。至今临床尚未发现本品相关的严重不良反应。本品最常见的不良反应是胃肠道症状。主要为腹泻、恶心、胃痛、烧心感，此外还有过敏性皮肤反应、皮疹、皮肤瘙痒及乏力等。

4.临床疗效

由于磷霉素氨丁三醇刚进入国内市场不久，因此国内还缺少其在儿科用药的相关研究，但国外已有的各项研究均显示其对儿童下尿路感染具有良好的临床疗效。

一个多中心研究比较磷霉素氨丁三醇与奈替米星，二者均单剂给药，一共分析了例下尿路感染儿童（一个月到16岁），71例使用磷霉素氨西三醇治疗64例使用奈替米星治疗，治愈率（治疗后随访无菌尿）57例（80.3%）和52例（81.2%），10-30天后复发分别为7例和10例，二组均耐受性良好，各种数据结果无显著差异。由于磷霉素氨丁三醇为口服而奈替米星为肌肉注射给药，口服给药的依从性明显更高且不需要着重考虑剂量，因此在临床用药选择时更具优势。

27例下尿路感染儿童，随机分为二组比较单剂磷霉素氨丁三醇与七天疗程吡哌酸的疗效，所有病例细菌都立刻清除，但六周后随访磷霉素氨丁三醇二例复发一例再感染，吡哌酸组四例再感染。二组间比较无显著差异。

在另一项研究中，磷霉素给药14-28天用于24例儿童粘质沙雷菌引起的败血症的治疗，21例感染痊愈（87.5%）且无任何明显不良反应报道。

七．小结

尿路感染为儿童常见的感染性疾病，未及时诊断与治疗可导致严重临床后果，由于近年来细菌耐药性的不断上升，很多种以往常用的抗生素对尿路感染常见病原体耐药率已经非常高，从而不适用于临床，因此在治疗前必须做药敏测试选择敏感药物。磷霉素氨丁三醇目前对尿路感染常见病原体均敏感，尤其是对于主要病原体大肠埃希菌体外活性非常高，无交叉耐药性，口服一次即可维持尿液中较长时间的抗菌浓度。不良反应少，儿童应用安全。口感酸甜，对于普通下尿路感染仅需单剂治疗，儿童服用依从性非常高。尽管国内还缺少相关的临床证据，但在目前细菌耐药率不断上升又缺少新的安全有效药物的情况下，是儿童下尿路感染治疗的一个良好选择。

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