抗菌药物临床应用指导原则2015年版
2016-12-29 来源：本站原创 浏览次数：次《抗菌药物临床应用指导原则(年版)》解读
杨帆（医院）
中华临床感染病杂志,
,09(05):-.DOI:10./cma.j.issn.-..05.
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年初原卫生部启动对年发布的《抗菌药物临床应用指导原则》[1]的修订工作，年7月国家卫生计生委、国家中医药管理局、解放军总后勤部卫生部联合发布《抗菌药物临床应用指导原则(年版)》(以下简称"《指导原则版》")[2]，随后在全国范围进行了广泛、深入的宣传、贯彻活动。笔者作为参与2个版本指导原则的编写和宣贯的专家，尝试对其编写背景、主要经过、定位以及各部分的要点、更新点作简要说明和解读，以期帮助临床医师、临床药师对《指导原则版》有更好理解。
1 《指导原则版》修订背景、经过和定位
年卫生部、国家中医药管理局、解放军总后勤部卫生部联合发布了汪复教授领衔编写的《抗菌药物临床应用指导原则》，该指导原则作为我国首个关于抗菌药物临床合理应用的规范文件，在医学界引起空前重视，有力推动了我国抗菌药物在临床的合理使用。但随着时间推移，感染病和抗菌药物应用领域发生了众多变化：(1)随着医疗水平提高，免疫缺陷者感染和疑难感染不断增多；(2)细菌耐药率不断升高，尤其广泛耐药革兰阴性菌带来严峻挑战；(3)全国性细菌耐药监测网抗菌药物应用监测网建成，兼以众多感染病流行病学研究，为感染病诊治提供了更详实的依据；(4)众多新抗菌药物上市为临床治疗病原菌提供了新武器；(5)医务人员日益重视循证医学证据和权威指南，国内外新发布了许多基于循证医学证据的感染病诊治指南和专家共识；(6)感染科专业医师、临床微生物专业人员、感控专业人员和感染专业药师队伍不断成长；(7)在卫生行政部门强力推动下抗菌药物管理取得骄人成绩。因此，为因应这些进展与变化，对《抗菌药物临床应用指导原则(版)》进行修订极为必要。
由此，原卫生部于年2月启动《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作。以钟南山院士为组长的30余位感染病学、呼吸、重症、儿科、临床药学、临床微生物等学科专家参与了编写，并听取内科、外科、妇科、眼科、耳鼻喉科等更多学科专家意见。修订稿初步成文后，国家卫生计生委医政医管局先后在网上及向中华医学会和中国药学会相关专业分会广泛征询意见。颜青、张婴元、王明贵教授组织核心专家对反馈意见进行了梳理，并对稿件进行了10余次修订，力求科学、严谨和契合临床实践。
《指导原则版》是阐述抗菌治疗和抗菌药物临床应用基本原则的纲领性文件，多学科专家的参与和广泛征求意见赋予其科学上的权威性，卫生行政部门则赋予其行政权威性，抗菌药物临床应用与管理均应遵循其要求。《指导原则版》与各类感染诊治指南、临床路径等关系如同法律上宪法与下位法的关系，后者应遵循前者规定，不能与前者相矛盾或冲突。当然，由于《指导原则版》仅为原则性的规定，具体部位或病原感染的诊疗，仍须依据相应感染诊治指南的指导。
2 第一部分 抗菌药物临床应用的基本原则
2.1抗菌药物治疗性应用原则
该节修改较少，主要更新为：(1)针对临床送检微生物样本仍欠积极、样本质量欠佳的现状，强调"及时留取合格样本"，并提倡多送检血液、脑脊液、胸水、腹水等无菌部位样本；(2)专列"抗菌药物的经验治疗"章节，陈述经验治疗的定义、原则和思路；(3)基于广泛耐药革兰阴性菌威胁日益增长现状，将"多重耐药和泛耐药菌感染"增加为抗菌药物联合应用适应证。
2.2抗菌药物的预防性应用原则
本部分修订内容较多。首先将"内科及儿科预防用药"改为更确切的"非手术患者抗菌药物的预防性应用"，明确指出该类预防应用的目的是"预防特定病原体所致的或特定人群可能发生的感染"，并强调病毒感染、昏迷、中毒、心衰、休克、肿瘤、使用激素和留置导管不应预防用药(实际工作中这种滥用多见)。围术期抗菌药物预防性应用部分的修改和要点包括：(1)明确预防用药目的是"预防手术部位感染，但不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染"，修正了版预防用药可预防"术后可能发生的全身性感染"观点；(2)特别强调预防用药"不能代替严格的消毒、灭菌技术和精细的无菌操作，也不能代替术中保温和血糖控制等其他预防措施"，以纠正一些外科医师将手术部位感染的预防全部寄希望于抗菌药物预防应用的误区；(3)借鉴国际指南定义了手术切口4级分级，并将其与国内病史首页3级分级相衔接；(4)给出了常见外科手术的预防用药品种选择建议，以便外科医师合理选择药物，亦为抗菌药物管理团队提供评价依据，并在推荐预防用药时指出"有循证医学证据的第一代头孢菌素主要为头孢唑林，第二代头孢菌素主要为"头孢呋辛"以表达导向；(5)对日益增多的介入、内窥镜手术等特殊诊疗操作的预防用药作了推荐；(6)针对预防用药维持时间指出：清洁手术预防用药多数术前一剂即可，一般不超过24h。预防用药时间超过48h，只会增加耐药菌感染。
2.3抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则
本节叙述了抗菌药物在肝肾功能减退、老年、儿童、妊娠及哺乳患者中应用原则。其中妊娠期应用借鉴了美国FDA药物妊娠期危险性分类体系，将药物划分为A、B、C、D、X，其表述有助于临床医师正确理解并向患者准确说明使用药物的风险。
3 第二部分 抗菌药物临床应用管理
针对在抗菌药物管理实践中"重指标、形式，忽略合理性和实效"等常见认识和实践误区，本部分首先明确抗菌药物管理的宗旨是：通过科学化、规范化和常态化的管理，促进抗菌药物合理使用，减少和遏制细菌耐药，安全、有效、经济地治疗患者。
对于抗菌药物管理体系建设和实践，本原则除重申多学科管理团队、感染诊治指南、监测指标、信息化和分级管理等内容外，有以下亮点：(1)强调微生物检测和细菌耐药性监测的意义；(2)医院感染防控和抗菌药物管理并重；(3)对于管理实践，更多着墨医疗机构自身的监测、反馈和干预，倡导持续改进。
对于供应目录和处方集管理，纠正了"品种越少越好"的认识误区，即认可适度限制品种和品规数目，同时要求抗菌药物遴选以"优化结构，满足临床合理需要"为目标，保证抗菌药物类别多样化，在同类品种中择优选择抗菌活性强、药动学特性好、不良反应少、性价比优、循证医学证据多和权威指南推荐的品种。与这一精神相呼应，医政医管局在与《指导原则版》同期发布的"抗菌药物临床应用评价指标"一文中规定青霉素、苄星青霉素、复方磺胺甲噁唑、呋喃妥因和氟胞嘧啶不计入抗菌药物品规数，既鼓励了对这些临床价值高的老品种药物的合理应用，又为替加环素、达托霉素、泊沙康唑等新抗菌药物进入大型医学中心处方集提供了空间。
4 第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项
本部分高度概述了每类抗菌药物的抗菌活性特点、适应证以及注意事项。编写者尤其注意了对抗菌药物叙述和点评标准的一致性，有助于临床医师、临床药师比较各类抗菌药物的主要特点和临床定位，建立全局感。
本原则列入了目前在国内应用的所有抗菌药物类别，包括近年上市的恶唑烷酮类(利奈唑胺)、甘胺酰环素类(替加环素)和环脂肽类(达托霉素)。与管理部分"优化结构、满足临床合理需要"宗旨相呼应，每类抗菌药物仅提及符合前述遴选标准的代表品种。
对于每类药物首先概述其抗菌活性特点，之后列举其代表品种，并指出不同品种间药理特性差异。例如"第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大的抗菌作用，头孢他啶和头孢哌酮除肠杆菌科细菌外，对铜绿假单胞菌亦具有较强抗菌活性；注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等，口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等，口服品种对铜绿假单胞菌均无作用。"
对适应证表述较为谨慎，基本按照国家食品药品监督管理局(CFDA)批准的药品说明书表述，通常表达为"某某病原体所致的某部位感染"。如头霉素类适应证之一为"肺炎链球菌及其他链球菌属、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌属引起的下呼吸道感染，血流感染，骨、关节感染，以及皮肤及软组织感染。"基于对减少细菌耐药性和卫生经济学等考虑，删除了个别批准适应证，如厄他培南的批准适应证包括腹腔手术的预防用药，但本原则强调碳青霉烯类"更不可作为预防用药"，删去该条适应症，以利该类药物更好用于治疗性应用。但同时也婉转表达了少数高临床价值的潜在适应证，例如泊沙康唑是现有除两性霉素外唯一对毛霉具有抗菌活性的药物，尽管国内外药政均未批准其治疗毛霉感染的适应证，但鉴于两性霉素耐受性差，泊沙康唑也已被部分专家和指南推荐为治疗毛霉的药物，因此在本原则泊沙康唑适应证后提及"此外，本品在体外对毛霉属、根霉属等结合菌具有良好抗菌作用"。
需要强调的是，由于药政部门批准说明书适应证一般不包含经验性应用，本指导原则基本未提及各类抗菌药物经验性应用适应证，但不等于经验治疗错误。本原则未提及抗菌药物的超说明书(适应证、人群、剂量等)，同样不等于超说明书错误。临床医师和管理团队对此类问题应避免误解和过度解释。
本原则还概述了每类药物的禁忌证、主要不良反应、重要药物相互作用和特殊人群使用等。例如碳青霉烯类注意事项包括：禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者；本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原本患有癫痫等中枢神经系统疾病患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此上述基础疾病患者应慎用本类药物。中枢神经系统感染患者不宜应用亚胺培南/西司他丁，有指征可应用美罗培南或帕尼培南/倍他米隆时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸或双丙戊酸联合应用，可能导致后两者血药浓度低于治疗浓度，增加癫痫发作风险，因此不推荐本品与丙戊酸或双丙戊酸联合应用。
本原则尽可能保持"不推荐、慎用、避免/不宜和禁用"等词或短语的严谨和一致。例如"不推荐"是指"暂无证据支持使用，亦无证据支持禁用，而且今后可能获得推荐使用的证据"，该短语通常用于儿童适应证的表达。由于药物上市前临床试验通常仅选取成人，因此说明书上对其在儿童应用通常表达为"本品目前缺乏在儿童应用的安全性与疗效治疗，暂不推荐"，但一旦完成儿童临床试验，即可增加儿童适应证，许多药物均有此过程。"慎用"则表示"可以使用，但宜谨慎"，例如氨基糖苷类应慎用于儿童，既是指"应严格掌握指征，根据体重、内生肌酐清除率决定给药剂量，密切监测肾功能、尿常规、听力，条件许可予以治疗药物监测"。"不宜或避免"则是指"尽可能不用，但非绝对禁止"，例如氟喹诺酮类应避免用于儿童、孕妇，但美国CDC基于风险、收益权衡，推荐包括妇女、儿童在内所有暴露于炭疽威胁患者预防性应用环丙沙星[3]。美国儿科学会专家共识亦推荐肺囊性纤维化患者和某些耐药菌感染患儿使用氟喹诺酮类。仅"禁用"表示"决不能用"。
5 第四部分 各类细菌性感染的经验性治疗原则
本部分简要介绍了各部位细菌感染的主要病原菌、治疗原则和药物选择，有助于建立对常见感染病原菌和抗菌治疗的全局感。但由于篇幅限制，叙述多比较简略，具体疾病诊疗仍须参照相应临床诊治指南。
《指导原则版》为抗菌治疗和抗菌药物合理应用提供了符合当前实际的规范，期待临床医师、药师和临床微生物工作者对其能有深入理解，并在医疗实践中遵守该原则。
利益冲突 无
参考文献（略）
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