直肠癌治疗的现状和进展
2019-2-17 来源：本站原创 浏览次数：次本文原载于《国际外科学杂志》年第7期
1背景结直肠癌是世界第三大癌，据统计，全世界每年有大约万名患者被诊断为直肠癌，超过60万人死于这种疾病。西方国家结直肠癌发病率一直较高，一般认为与西方国家的生活方式有关。过去的30年间，结直肠癌的发病率和病死率都在稳步下降嵋J，而我国的发病率却处于不断上升阶段旧J，可能与我国人民生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构的改变以及人口的老龄化相关HJ。本文就目前直肠癌治疗研究现状和进展进行综述。
2直肠癌的治疗进展2．1手术治疗
近年来，我国胃肠外科医师不断进行术式创新和技术进步，在结直肠癌的外科手术治疗效果上已经取得了长足的进步。包括放化疗等多种综合治疗也不断发展，取得了良好的效果，但是目前治疗直肠癌最为有效的方式仍是外科治疗。20世纪70年代，Miles报道了直肠癌经腹会阴联合切除术(Abdomi．noperinealresection，APR)，当时研究者的重点致力于直肠肿瘤的完整切除。随着人们对术后生活质量的要求提高、技术水平的提升，手术改进焦点逐渐转变为在保证肿瘤切除治疗效果的同时保护肛门功能、加快患者术后恢复、减少患者痛苦、降低手术固有并发症等方面。手术方式从最初的APR不断演变出现了保留肛门括约肌的术式、全直肠系膜切除术(Totalmesorectalexcision，TME)L6J，以及如今的腹腔镜直肠癌切除、经肛门腹腔镜直肠癌根治术等手术方式。特别是自腹腔镜直肠癌切除术报道以来，腹腔镜手术在结直肠手术中得到广泛应用。腹腔镜手术的优点在于保证与开腹手术在治疗效果上没有明显差异，包括患者术后的复发率及总体生存率没有明显差异，比传统手术具有美观、患者痛苦少、术后恢复快等优点。有研究表明，腔镜手术患者术中出血少，围手术期病死率更低。鉴于腹腔镜手术的一系列优势，所以对于术前诊断没有明显转移的患者，我们一般采取腹腔镜手术切除。对于分期或诊断不明的患者，由于腹腔镜的微创性，一般采用腹腔镜探查，术中肿瘤难以切除时继续中转开腹或者手辅助等手术方式。但是腹腔镜手术也有一定的禁忌证，包括梗阻明显，无法提供足够操作空间；或者是术前检查提示肿瘤较大及分期较晚，侵犯肠管与周围组织粘连等，由于腹腔镜手术缺乏对组织的触觉等因素，则难以完成此类手术。
直肠的解剖位置处在骨性骨盆中，腹腔镜手术较传统手术方式在低位直肠癌的保肛手术方面有其特有的优势。一方面，放大的视野有助于直视下完成盆腔内解剖，最大限度地保留肛门括约肌；另一方面，腹腔镜可以清楚地观察到盆腔自主神经，神经保留更加切实可行。直肠癌手术的切除范围主要取决于肿瘤的位置以及肿瘤的侵犯程度’10I。Luian等通过一项前瞻性研究发现，腹腔镜组TME的直肠系膜完整性优于开腹组，患者术后生活质量也明显优于开腹组。对于中高位的直肠肿瘤，不管是传统手术还是腹腔镜手术，都可以将直肠上端从腹膜处游离，从而行TME术式。但是低位直肠癌患者，传统手术很难到达手术区域的游离，强行保留肛门时难以达到肿瘤完整切除的标准，从而采用APR术式，这种术式的永久性造瘘对患者术后生活质量产生较大影响，同时会阴部等切口感染、伤口不愈合等并发症的发病率达到10％～40％。随着“5cm远端安全切缘”到“2cm远端安全切缘”原则逐渐为广大外科医师接受并采用，目前认为直肠癌保证安全切缘2cm已经足够，随着腹腔镜手术及切割吻合器的发明，腹腔镜直肠癌保肛手术应用更为广泛，包括腹腔镜低位直肠前切除术及腹腔镜超低位直肠前切除联合经肛括约肌间切除术，因而更多的低位直肠癌患者能够从保肛手术中获益。对低位直肠癌实施保肛手术，只要严格按照手术要求和规范执行，注意盆腔自主神经和直肠全系膜切除保护，预防吻合口瘘和狭窄问题的发生，患者能够获得更满意的术后生活质量。
2．2综合治疗
长期以来，恶性肿瘤的治疗都是以手术为主的传统治疗模式。随着科技的发展，在肿瘤的治疗中，以外科手术为主的传统治疗正在逐渐被以手术为主的综合治疗所取代。对于部分疑难和复杂病例需要积极开展多学科综合治疗的协调和合作，建立多学科会诊制度，多学科专家共同拟定患者的诊断和分期，制订最佳的综合治疗方案。以期较大幅度地提高患者的生存期、提高治愈率和改善患者的生活质量。综合治疗及个性化治疗主要包括放疗、化疗及靶向药物治疗等，肿瘤的综合治疗是指根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型侵犯范围(分期)和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，而众多因素中肿瘤分期发挥了重大的作用。直肠癌放疗或化疗的主要目的为辅助治疗和姑息治疗，根据我国年版《结直肠癌诊疗规范》，对于术前检查或术后病理提示I期的结直肠癌患者，只需要采取手术切除，不需要进行淋巴结清扫，也不推荐使用辅助放化疗等。如果是带蒂但具有预后不良的组织学特征，或者非完整切除，标本破碎切缘无法评价，推荐行结直肠切除术加区域淋巴结清扫。辅助治疗的适应证主要针对Ⅱ期和Ⅲ期的直肠癌患者。
对于有高危因素的Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌患者，可以选用5．FU／LV、卡培他滨或CapeOx等方案，但是不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。Ⅲ期患者可以选用FOLFOX或FLOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+醛氢叶酸)。临床诊断为II／IlI期直肠癌，推荐行术前放疗或术前同步放化疗。根治术后病理诊断为Ⅱ／Ⅲ期直肠癌，如果未行术前放化疗者，必须行术后同步放化疗。局部晚期不可手术切除的直肠癌(T4)，必须行术前同步放化疗，放化疗后重新评估，争取根治性手术。对于T3N0期患者，接受了标准TME术且送检不少于12枚淋巴结的患者可以考虑不使用放疗，因为放疗潜在3％～4％的局部复发率，获益不能抵消其风险。而有高危因素存在的患者仍然需要接受放疗。
对于初治Ⅳ期直肠癌患者，建议化疗联合或不联合原发病灶放疗，不可切除局部复发患者，推荐行术前同步放化疗，并争取手术切除。结直肠癌肝转移目前能治愈的最佳方法仍是手术完全切除肝转移灶，故符合条件的患者均应当在适当的时候接受手术治疗。对部分最初肝转移灶无法切除的患者应当经多学科讨论慎重决定新辅助化疗和手术时机，创造一切机会使之转化为可切除病灶。
3争议与展望3．1手术方式
手术切除范围不断在变化当中，从Miles的“圆柱状浸润”理论到TME原则强调全系膜切除。从“5cm远端安全切缘”到“2cm远端安全切缘”原则逐渐为广大外科医师接受并采用。到20世纪80年代，英国利兹大学的病理学医师Quirke和Dix．Oil提出了“环周切缘”的概念，认为环周切缘阳性(1mm)是影响直肠癌术后局部复发的主要因素。这些都对保肛手术做出了巨大的贡献。这些方式的进步与推广极大依赖于腹腔镜技术及缝合器技术的发展。但是，目前开腹手术仍然是治疗结直肠癌的金标准，腹腔镜结直肠癌手术能否成为治疗结直肠癌的金标准一直有争议，主要在于腹腔镜技术能否完成的无瘤原则，同时对于气腹造成的气流流动是否能够引起腹腔内转移也尚无定论。微创外科良好的近期效果无可非议，但是目前对于中低位直肠癌，肿瘤根治性和长期疗效尚缺乏I级证据支持。美国国立综合癌症网络(NationalCom—prehensiveCancerNetwork，NCCN)指南在年版的结肠癌临床实践指南中明确指出，腹腔镜直肠癌手术在该指南中仅限于在临床研究中应用。我国部分学者认为，腹腔镜直肠癌手术在肿瘤根治效果与传统开腹手术相仿，可作为治疗直肠癌的标准术式，值得推广。腹腔镜结直肠癌手术术式主要包括全腹腔镜结直肠手术、腹腔镜辅助结直肠手术、手助腹腔镜结直肠手术、3D腹腔镜手术、达芬奇机器人手术。目前笔者应用最多的是腹腔镜辅助结直肠手术，因为该术式相对全腹腔镜手术操作更简单、更为经济实用，大部分患者能够承受其经济代价，手术创伤也并未明显增加，只需扩大一个手术切口至能够拖出肠管，术后恢复快。对于经肛门腹腔镜直肠癌切除术，目前应用相对局限，个人觉得手术空间相对狭小，手术操作相对困难，学习曲线长。对于肿瘤较大患者，存在肠管从肛门拖出困难且容易损伤肛门括约肌等问题。但是经自然通道的手术方式理论上是任何手术最佳的手术方式，可以更大的降低手术创伤。随着科学技术的进步，该种术式将来可能会成为一种广泛应用的术式，目前尚不适合推广学习。3D腹腔镜技术作为最新的技术，得到了广泛的认可，在术中体现的层次感和距离感明显优于2D腹腔镜，更利于对物体辨别、位置和距离关系的判断。但是目前3D技术容易让术者产生视觉疲劳，其设备的重量增加了扶镜者的负担，镜头固定的方向使其难以像腹腔镜一样旋转镜头方向，达到术者需要的视觉界面。随着技术的进步和这些技术问题的解决，3D腹腔镜或将带来手术发展的又一次革新。自年Pigazzi等心叫首次报道了达芬奇机器人直肠癌手术，达芬奇机器人在直肠癌的手术应用越来越多。它较普通腹腔镜手术有独特的优势，其优势如远程控制、三维影像、动作校正、智能动作等，属于一种更智能化、精细化的腹腔镜手术系统。有研究表明，机器人手术较普通腹腔镜手术具有更好的近期效果’22I，目前机器人手术难以广泛使用，除其术前安装较困难外，最主要的原因是其费用较普通腹腔镜手术明显增加。
3．2辅助治疗
目前，晚期结直肠癌患者联合化疗的一、二线治疗主要方案是FOLFOX／FOLFIRI／CapeOx。对于肝转移患者，随着化疗药物的发展，患者生存期不断延长，但单纯依靠化疗获得治愈仍是不可能实现的。手术完全切除肝转移灶仍然是能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，目前部分研究表明，肝转移病灶可以同原发病灶一同切除，无需化疗后二期切除转移灶嵋。相对于放化疗等传统的辅助治疗，目前研究者的焦点更多的集中在靶向药物。随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入，分子靶向治疗已成为肿瘤内科的新方向旧?，特别是靶向药物疗效与结直肠癌基因分型的相关性研究，其良好的临床效果，使之在结直肠药物治疗中从三线或二线治疗推进到一线治疗，靶向药物应用不在于完全治愈肿瘤，而是稳定病情、延缓进展，提高患者的生存质量和生存时间。目前在k．ras野生型mCRC的一线治疗中，应用最广泛的主要是抗血管内皮生长因子和抗表皮生长因子受体两类靶向药物。西妥昔单抗已被明确证实可以给k—ras野生型患者带来明确的总生存率获益，但是如果为BRAF基因突变型等，患者则难以从抗表皮生长因子受体靶向治疗中获益。VanCutsem等一项回顾性分析研究也得出了类似结果。目前，虽然两种靶向药物联合应用已被证实不能带来额外益处，但是两类药物孰优孰劣，目前还没有相应的对比研究结果。对于k—ras野生型结直肠癌，最优的靶向药物治疗顺序仍然有待进一步研究。靶向治疗也存在一些缺点，包括费用昂贵，使用后有一些潜在的不良反应等，其远期安全性也未确定。由于大家对其与肿瘤及正常组织细胞的中靶机制认识也不够充分，所以与其他化疗药物联用时很难得出最佳的应用方式，包括顺序及时机等。靶向药物治疗作为新型治疗方式，近几年发展迅速，随着以后基因检测水平的提高，其应用的前景相当广泛，或许在将来能够根据每个人的基因特点而制订出完全的个体化治疗方案。
参考文献（略）
(收稿日期：-05-22)
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