消化肝胆星期三Episode93

很多听众给我留言，询问是否有某个专科的讨论群，或者某个专科的研究进展，或者麻烦我帮他对某一专业领域的研究进展进行文献检索。首先特别感谢这些听众朋友对我节目的喜爱，对我文献检索能力的肯定。但是作为“一个人的团队”，每天的节目介绍12篇文章，至少要花6-7个小时，精力所限我实在无法一一满足你们的要求。

今天我想花几分钟时间聊一下节目和讨论群设置的初衷。顶级期刊非常喜欢团队合作的文章，编辑们非常清楚，多数医生都有过于专注于自己领域，团队合作十分难得。比尔·盖茨曾经说过，世界需要的是更多的“博才”，因为专才已经太多。即使你不是“博才”，如果你能把学科之间的点连接起来，这种连接的能力也是十分珍贵和稀有的。这就是为什么我把我的节目分成十个领域，我的意图是让1个专科医生听10个专科话题，而不是每个专科医生只听自己的专科话题，每天接受一点不同领域的影响，逐渐习惯从其他领域的角度去思考问题。

其次，搞科研要有创新的想法。创新来自灵感，灵感来自对大量、高质量文献的积累。通过来自多领域的信息刺激，创造力才能被激发。我知道的，有时你会有个想法，但因为没有查文献，所以不敢说出口；查了文献有觉得大海捞针；查到了文献却发现别人已经做过了。重点是，如果你每天听我的节目，每周60篇高质量的文献，每年就是篇顶级文章。渐渐的会发展出一种对好课题、好设计的直觉，也能感觉出什么是顶尖杂志编辑的喜欢的课题。听JournalClub的目的是就让你通过大量的、持续的接触，推断出编辑们到底喜欢什么。

总之一句话：我的意图是让1个人听10个节目，而不是10个人听10个节目。

消化肝胆星期三

GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY

EPISODE93

FDA二代抗精神病药物治疗术后恶心呕吐

ClinGastroenterHepatol二甲双胍对糖尿病肝硬化患者生存率的影响

BMJPPI治疗持续性咽喉症状的疗效

NatMed转移性胃腺癌细胞的肿瘤内异质性

SciRep阿培利西协同增强紫杉醇抗癌疗效

氨磺必利（amisulpride）

氨磺必利（amisulpride），也称阿米舒必利，是一种多巴胺D2/D3受体高选择性的拮抗剂，二代抗精神病药物。低剂量的氨磺必利选择性影响突触前多巴胺受体，控制多巴胺合成和释放；高剂量时占据突触后多巴胺受体并出现拮抗作用。年2月，FDA批准低剂量静脉用氨磺必利治疗术后恶心呕吐。

《双盲随机对照试验：氨磺必利治疗预防失败的、术后恶心或呕吐的3期临床研究》Anesthesiology，年2月(1)

　　预防术后恶心呕吐的药物失败率很高，这项前瞻性、随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多中心研究旨在评价氨磺必利在治疗预防失败后出现的术后恶心呕吐的安全性和疗效。研究共招募了名、全身麻醉手术、并接受标准止吐预防的成年患者，其中名患者术后24小时内出现恶心或呕吐，然后随机接受氨磺必利5mg或10mgivonce，或匹配的安慰剂组。

　　氨磺必利10mg用药24小时内，41.7%的患者没有再出现恶心呕吐，显著高于安慰剂28.5%的比例（优势比1.8，P=0.）；氨磺必利5mg组没有显示出显著的疗效（33.8%，P=0.）。记录的不良事件总数在安慰剂组和氨磺必利组之间是相当的。

　　结论：在术后恶心呕吐预防无效的患者中，单次静脉注射10mg氨磺必利是安全有效的。

炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）由两大类疾病组成，溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）。溃疡性结肠炎特点是局限于结肠黏膜层的炎症复发与缓解交替出现，几乎均会累及直肠，并且通常向近端以连续性蔓延的方式累及结肠的其他部分。克罗恩病的特征是透壁性炎症和跳跃性病灶，导致管腔纤维化和狭窄，常见梗阻、窦道、穿孔。除了肠道症状外，可伴有口腔溃疡、关节炎、葡萄膜炎等。

IBD的发病机制尚不清楚，主要危险因素包括：发病年龄有15-40岁和50-80岁两个高峰期；犹太人中更常见；家族史；吸烟；富含精加工、油炸、含糖食物西方膳食模式；感染和抗生素使用等。

节目曾经聊过炎症性肠病的治疗，可以点击链接重复收听《第33期JournalClub消化肝胆星期三》节目。

《丹麦和瑞典两国的队列研究：炎症性肠病与小肠癌风险的关系》Gut，年1月(2)

　　研究目的是评估IBD发生小肠癌的患病风险和死亡风险。这项来自瑞典和丹麦两国的、基于人群的队列研究，研究对象是-年期间、例IBD患者（克罗恩病例，溃疡性结肠炎例）。

　　在随访中，有例IBD患者被诊断为小肠癌（克罗恩病24.4/10万人年，溃疡性结肠炎5.88/10万人年），对照组小肠癌发病率2.81～3.32/10万人年。随访10年，每例克罗恩病患者中增加1例小肠癌，相对风险比9.09；例溃疡性结肠炎患者中增加1例小肠癌，相对风险比1.85。尤其是在新近确诊的、儿童期发病的、回肠狭窄的克罗恩病患者中，风险最高。克罗恩病患者和溃疡性结肠炎的、小肠癌相关死亡风险均增加，风险比分别为6.59和1.57。

　　结论：小肠癌发生率和死亡率虽然绝对值很小，但是均在IBD中风险更高，尤其是克罗恩病。

《系统综述和荟萃分析：IBD缓解期患者中肠易激综合征症状的患病率》LancetGastroenterologyHepatology，年10月(3)

　　IBD患者经常存在肠易激综合征的症状，这可能会影响其心理健康。这篇系统综述和荟萃分析旨在确定缓解期的、IBD患者中肠易激综合征症状的患病率，共纳入前瞻性病例对照或横断面研究共27篇，以及例IBD缓解患者的数据。

　　IBD缓解期患者中，肠易激综合征症状的合并患病率为32·5%。通过内镜确诊IBD缓解期的患者的患病率为23·5%，通过组织学确诊缓解期患者的患病率为25.8%，根据疾病活动指数评估的缓解期的发生率略高，为33.6%。克罗恩病中发生率高于溃疡性结肠炎（36·6%vs28·7%）。肠易激综合征症状的患者中焦虑和抑郁的评分显著高于没有类似症状的患者。

　　结论：即使采用严格的标准，如内镜或组织学缓解，仍有1/4的患者在缓解期报告了肠易激综合征症状。这在克罗恩病患者中更为常见，而且危及患者的心理健康。

《前瞻性队列研究：肠道通透性增加与克罗恩病的发展有关》Gastroenterology，年12月(4)

　　肠道通透性增加与克罗恩病的关系是疾病的原因还是结果尚不清楚。这项前瞻性研究的目的是通过测量尿排泄乳果糖/甘露醇比值来评价肠道通透性，及其与未来发生克罗恩病的关系。研究招募了名、6-35岁的、无症状的、克罗恩病的一级亲属，平均随访时间为7.8年。

　　研究中50名参与者在平均2.7年后诊断为克罗恩病。尿排泄乳果糖/甘露醇比值0.03与克罗恩病的诊断相关（风险比3.03，P=0.）。即使在克罗恩病诊断前3年，这种相关性仍然显著（风险比1.62，P=0.）。

　　结论：肠屏障功能改变参与了克罗恩病的发生，肠道屏障功能异常可作为克罗恩病发病风险的生物标志物。

《基础研究：肠道微生物产生的琥珀酸可抑制小鼠回肠炎症》Gastroenterology，年12月(5)

　　寄生虫流行的国家克罗恩病的发病率低，而且有报道称寄生虫感染对克罗恩病有益。小肠的簇状细胞（tuftcell）感知并诱导针对真核寄生虫的免疫应答，该试验旨在研究克罗恩病患者和小鼠回肠炎症模型中簇状细胞的活性。

　　与健康个体和野生型小鼠相比，克罗恩病患者和小鼠模型的、回肠炎症组织中簇状细胞的数量减少。簇状细胞增多与三羧酸循环调控基因的表达增加有关，这与微生物代谢产物琥珀酸增加有关。研究发现一个不依赖ATOH1的簇状细胞亚群，对微生物代谢产物很敏感。琥珀酸盐干预克罗恩病小鼠回肠炎症模型，可以增加簇状细胞数量、减轻肠道炎症。

　　结论：簇状细胞的扩张可以减少小鼠的慢性肠道炎症。扩大簇状细胞的策略可用于治疗克罗恩病。

肝硬化的治疗

肝硬化的治疗目标包括：延缓和逆转肝病的进展（如抗病毒、戒酒）；预防肝脏叠加损伤（如疫苗接种、避免肝毒性物质接触）；改善症状（如纠正低钠血症、纠正血小板减少）；预防治疗并发症（如静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝癌、自发性细菌性腹膜炎）；肝移植。

《荟萃分析：早期或预防性TIPS对高危静脉曲张出血患者的影响》Gastroenterology，年2月(6)

　　与药物加内镜相比，在入院72小时内放置经颈静脉门体分流术（早期或预防性TIPS），可增加肝硬化和急性静脉曲张出血高危患者1年的生存比例。然而，对于Child-Pugh评分B及合并活动性出血的患者，早期TIPS获益尚不清楚。这项荟萃分析纳入3随机对照试验和4观察性研究，例患者的数据，比较早期或预防性TIPS与内镜加非选择性β-阻滞剂在肝硬化和急性静脉曲张出血高危患者中的疗效。

　　总体而言，与药物加内镜相比，早期或预防性TIPS显著增加肝硬化及出血高危患者1年的生存比例（优势比0.，P0.）；在Child-Pugh评分B级合并急性出血患者中，优势比0.；在Child-Pugh评分C级且14分的患者中，优势比0.。与药物加内镜相比，早期或预防性TIPS显著改善了Child-Pugh评分C级、和Child-Pugh评分B级伴急性出血患者的、出血和腹水的控制，而不增加肝性脑病的风险。根据年龄、肌酐水平和Child-Pugh评分可将患者的死亡风险分为3个风险等级，无论风险等级如何，早期或预防性TIPS均增加了患者1年的存活率。

　　结论：肝硬化、急性静脉曲张出血、Child-Pugh评分C级在10～13分，或Child-Pugh评分B级急性出血的患者中，早期或预防性TIPS增加了1年的存活率。

《回顾性队列研究：二甲双胍暴露对糖尿病和肝硬化患者生存率的影响》ClinicalGastroenterologyandHepatology，年10月(7)

　　2型糖尿病合并肝硬化的患者预后不佳。本研究的目的是评估二甲双胍暴露对糖尿病合并肝硬化患者死亡率、肝失代偿和肝细胞癌的影响。这项回顾性队列研究纳入74,例肝硬化患者，其中53.8%在确诊肝硬化之前就患有2型糖尿病，4.8%是在随访中确诊的。

　　在诊断肝硬化之前，有例患者积极使用二甲双胍，二甲双胍、他汀和ACEI/ARB的暴露与死亡率的降低独立相关（二甲双胍优势比0.68）。在调整他汀类药物暴露后，二甲双胍与肝细胞癌或肝硬化失代偿的发病率没有关系。对于之前没有接触过二甲双胍的肝硬化患者，二甲双胍同样与死亡率降低相关（优势比0.72），但与肝细胞癌或肝硬化失代偿无关。

　　结论：在肝硬化合并糖尿病患者中使用二甲双胍似乎是安全的，调整了伴随药物暴露后，与整体死亡率降低独立相关，但与肝癌或肝硬化失代偿没有关系。

《定量宏基因组学研究：肝硬化肠道微生物组的改变与慢加急性肝衰竭及预后的关系》Gastroenterology，年2月(8)

　　肝硬化与肠道微生物组成的改变有关，但是与慢加急性肝衰竭的关系尚不清楚。该研究利用定量宏基因组学，调查了例肝硬化患者的肠道微生物群变化，包括代偿性肝硬化、急性失代偿性肝硬化、无慢加急性肝衰竭和存在慢加急性肝衰竭。

　　与健康受试者相比，肝硬化与基因和宏基因组物种丰度显著降低相关。这种丰度的丧失与疾病分期相关，在慢加急性肝衰竭患者中尤为明显，并且在调整抗生素治疗后这种关系持续存在。慢加急性肝衰竭与肠球菌和胃链球菌显著增加，和一些本地细菌的减少有关。肠道微生物组改变与终末期肝病模型、Child-Pugh评分和器官衰竭相关，并与肝性脑病、感染等并发症相关。有趣的是，肠道微生物组预测了3个月的生存率，且预测指标很稳定。

　　结论：肠道微生物组的改变与肝硬化及疾病分期相关，肠道微生物组可能导致疾病进展和不良预后。

《回顾性研究：碳青霉烯类与第三代头孢菌素类治疗自发性细菌性腹膜炎的比较》ClinicalGastroenterologyandHepatology，年7月(9)

　　三代头孢菌素被推荐作为治疗自发性细菌性腹膜炎的一线抗生素。该研究的目的是评估碳青霉烯类药物是否优于三代头孢。研究者连续对例首次出现自发性细菌性腹膜炎的患者进行回顾性研究（其中例培养阳性。

　　最初接受经验性治疗时，11.0%的患者接受碳青霉烯类药物治疗，75.7%接受三代头孢。碳青霉烯组组和三代头孢组的住院死亡率无显著差异（25.8%vs25.3%）。但在高慢性肝功能衰竭-序贯器官衰竭评估（CLIF-SOFA）评分≥7分的患者中，碳青霉烯组的住院死亡率显著低于三代头孢组（23.1%vs38.8%，P=0.）。

　　结论：对于首次出现自发性细菌性腹膜炎的、危重患者中，碳青霉烯治疗后住院死亡率显著下降。

五官科消化科

《双盲随机对照研究：使用PPI治疗持续性咽喉症状的疗效》BMJ，年1月(10)

　　这项国际、多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，招募了名、≥18岁的、持续性咽喉症状患者，随机接受兰索拉唑30mgbid和安慰剂治疗，持续16周。患者平均年龄52.2岁，57%女性，47%症状严重。

　　基线时，两个治疗组的平均反流症状指数（RSI评分）相似，分别为22.0和21.7分。16周时，兰索拉唑组RSI评分降低至17.4，和安慰剂组15.6分，没有统计学差异。兰索拉唑与安慰剂相比，12个月的RSI评分也没有显著差异（16.0分vs12.6分）。

　　结论：没有证据表明PPI治疗对持续咽喉症状有治疗作用。

转移性胃腺癌细胞的肿瘤内异质性

《基础研究：转移性胃腺癌细胞的异质性和谱系多样性》NatureMedicine，年1月(11)

　　肿瘤内异质性（IT）是肿瘤的基本特征，但是起源未知。来自德克萨斯安德森肿瘤中心的研究人员对15例、胃腺癌患者的腹膜转移灶进行了单细胞转录组分析，构建了个腹膜转移灶细胞的图谱，分析了肿瘤细胞群的转录组状态，深入探讨了恶性腹膜转移灶细胞的、肿瘤内异质性，并确定了与患者生存的显著相关性。

　　肿瘤细胞谱系/状态组成与肿瘤内异质性之间的联系体现在转录组学、基因型、分子和表型水平上。作者发现了腹膜转移灶标本中、肿瘤细胞谱系/状态成分的多样性，并将其定义为肿瘤内异质性的关键因素。肿瘤内异质性的单细胞分析将腹膜转移灶标本分为两种亚型，其预后与临床变量无关，12个基因的预后特征在多个大规模胃腺癌队列中得到证实。

　　结论：肿瘤内异质性的预后特征似乎是胃腺癌癌变和进展的基础，并可用于患者分层。

阿培利西协同增强紫杉醇抗癌疗效

《基础研究：阿培利西能够增强紫杉醇治疗胃癌的疗效》ScienceReport，年7月(12)

　　阿培利西（alpelisib）是一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制剂。年5月，被FDA批准用于与氟维司群（fulvestrant）联合治疗HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的绝经后妇女和男性乳腺癌，是首个被批准的PI3Kα抑制剂。《49期妇产乳腺星期四》中介绍了阿培利西治疗乳腺癌的临床研究。

　　该研究通过胃癌的临床前模型，评价了阿培利西单药治疗或联合紫杉醇的抗癌作用。

　　在SNU1、SNU16、SNU、SNU、SNU、SNU、AGS和MKN1胃癌细胞系中，3个PIK3CA突变的胃癌细胞对阿培利西治疗特别敏感。阿培利西单药治疗可降低AKT和S6K1的磷酸化水平，并导致G0/G1期阻滞，而与PIK3CA的突变状态无关。阿培利西和紫杉醇的组合表现出协同的抗增殖作用，优先作用于PIK3CA突变细胞，导致DNA损伤反应增强和凋亡。此外，阿培利西和紫杉醇的组合增强了PIK3CA突变细胞的抗迁移活性。在一个MKN1细胞系的、异种移植模型中，阿培利西和紫杉醇的组合通过降低Ki-67的表达和增加细胞凋亡，显示出了很强的抗肿瘤活性，有延长小鼠生存的趋势。

　　结论：阿培利西单独、或联合紫杉醇在PIK3CA突变的胃癌细胞中具有良好的抗肿瘤效果。

参考文献

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