抗菌药物超说明书用法专家共识六

第六章　四环素和硝基咪唑类抗菌药

四环素类抗生素(tetracyclines)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物甲烯土霉素、多西环素、米诺环素等，主要通过抑制细菌蛋白质合成起到抑菌作用，高浓度时也具有杀菌作用，属时间依赖性抗生素，但抗生素后效应(PAE)较长。替加环素也是四环素衍生物的一种，但因其化学结构在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基，一般将其单独归类到甘氨酰环类抗生素中。

多西环素

多西环素(doxycycline)，又称强力霉素、脱氧土霉素、长效土霉素，属四环素类药物，主要用于敏感菌所致的感染，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。

一、说明书摘要[1,2]

1．国内批准的适应证：

衣原体感染引起的性病性淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、沙眼及鹦鹉热；立克次体病；支原体属感染；回归热；布鲁菌病；霍乱；兔热病；鼠疫；软下疳；梅毒；雅司；破伤风；气性坏疽；淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、李斯特菌属感染；中、重度痤疮的辅助治疗。

2．用法与用量：

注射剂型成人常用量为：首日剂量为mg，1次/d或2次/d，静脉滴注；以后根据感染的程度给药～mg/次，1次/d或2次/d静脉滴注。梅毒一期、二期治疗建议给药mg/d，持续给药10d。成人口服推荐剂量为第1天mg，1次/12h，继以～mg，1次/d，或50～mg，1次/12h。

二、超说明书用药

(一)超适应证

1．鲍曼不动杆菌感染：

中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[3]推荐多西环素可与其他抗菌药物如头孢哌酮/舒巴坦等联合治疗鲍曼不动杆菌感染(C级)。

2．嗜麦芽窄食单胞菌感染：

中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治与防控专家共识[4]提出，多西环素体外对嗜麦芽窄食单胞菌具有抗菌活性，但临床经验十分有限。给药方案为多西环素mg/次，1次/12h，静脉滴注或口服(C级)。

(陈愉)

米诺环素

米诺环素(minocycline)，又称二甲胺四环素或美满霉素，是四环素类抗生素之一。

一、说明书摘要[1]

1．国内已批准的适应证：

泌尿系统及生殖系统感染；化脓性感染；呼吸道感染；中耳炎、副鼻窦炎、颌下腺炎；消化道感染；腹膜炎；菌血症等。

2．用法与用量：

成人首次剂量为0.2g，以后0.1g/次，1次/12h或0.1g/次，1次/24h，口服。寻常性痤疮50mg/次，1次/12h，口服。

二、超说明书用药

(一)超适应证

1．不动杆菌属细菌感染：

美国FDA[2]已批准米诺环素针剂用于敏感不动杆菌属细菌感染的治疗(A级)。

2．脑膜炎球菌感染的预防用药：

英国说明书[3]批准该适应证，推荐剂量为米诺环素mg/次，1次/12h，连续口服5d(A级)。

3．嗜麦芽窄食单胞菌感染：

中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治与防控专家共识[4]提出，米诺环素可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染，但临床经验有限。给药方案为米诺环素mg/次，1次/12h，口服(C级)。

(陈愉)

替加环素

替加环素(tigecycline)是从四环素衍生来的一种新型的甘氨酰环类抗菌药物，对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(不包括铜绿假单胞菌及部分变形杆菌)、厌氧菌、非典型病原体等都具有良好的抗菌活性。抗菌作用呈时间依赖性且T1/2和PAE较长。

一、说明书摘要[1]

1．国内外批准的适应证：

18岁以上患者由敏感菌株所致的下列感染：(1)复杂性腹腔内感染；(2)复杂性皮肤和皮肤软组织感染；(3)社区获得性细菌性肺炎。在治疗耐药细菌感染时，大多情况下需要与其他具有协同作用的药物联合应用。

2．用法用量：

本品应静脉滴注，推荐的给药方案为首剂mg，然后50mg/次，1次/12h。治疗复杂性皮肤和皮肤软组织感染或复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5～14d；治疗社区获得性细菌性肺炎的推荐疗程为7～14d。实际治疗疗程应根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。

3．轻至中度肝功能损害(ChildPugh分级A和B级)患者无需调整剂量；

重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)的剂量应调整为首剂mg，然后维持剂量为25mg/次，1次/12h，但应谨慎用药并监测治疗反应。肾功能损害或接受血液透析患者无需调整剂量。

二、超说明书用药

(一)超适应证

1．HAP：

已有多项临床研究[2,3,4]将替加环素应用于HAP(包括VAP)治疗并获得了较好的临床疗效，尤其大剂量应用时其疗效可以优于亚胺培南或相仿(B级)。8年亚太HAP专家共识[5]将其推荐作为HAP中MDR不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌的一线用药，MRSA感染的二线用药(C级)。

2．继发性菌血症：

来自8项多中心Ⅲ期临床研究的资料[6]，共例继发性菌血症患者入选研究(继发于复杂性皮肤及皮肤软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎)，研究结果显示，总体临床治愈率替加环素组为81.3%，对照组(包括万古霉素-氨曲南、亚胺培南-西司他丁、左氧氟沙星、万古霉素或利奈唑胺)为78.5%(P＝0.)，安全性参数两组无差异(B级)。

3．糖尿病足感染伴骨髓炎：

Lauf等[7]进行的一项Ⅲ期随机双盲临床研究，纳入30个国家地区个中心例糖尿病足伴或不伴骨髓炎患者，观察替加环素的疗效和安全性。其中不伴有骨髓炎患者替加环素的治愈率为77.5%，对照组(厄他培南±万古霉素)为82.5%；对糖尿病足伴骨髓炎患者替加环素组治愈率较低，为31.6%；对照组为54.2%(B级)。

(二)超剂量

Ramirez等[3]进行的一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床试验，共筛选75个研究中心的例HAP或VAP患者，随机接受中剂量替加环素75mg/次，1次/12h和高剂量替加环素mg/次，1次/12h，对照药为亚胺培南/西司他丁1g/次，1次/8h，疗程7～14d。研究结果显示，替加环素高剂量组(mg)的有效率为85.0%(17/20)，中剂量组(75mg)的有效率为69.6%(16/23)，亚胺培南/西司他丁组为75.0%(18/24)；替加环素高剂量的疗效明显高于另外两组，未观察到不良反应随剂量增加而上升(B级)。

(三)其他

替加环素的疗程在治疗糖尿病足时可延长至28d，伴有骨髓炎时可以延长至42d[7](B级)。

三、评论

多重耐药不动杆医院HAP的首要致病原，且可选择的敏感药物极为有限，因而替加环素超适应证用法在我国比较普遍。为确保疗效及延缓细菌耐药性发展，本共识建议尽量采用联合用药。

(施毅)

硝基咪唑类抗菌药

甲硝唑

甲硝唑(metronidazole)为硝基咪唑衍生物，属于浓度依赖性抗菌药物，具有广谱抗厌氧菌活性，体外对阴道滴虫、阿米巴原虫也有强大杀灭作用，常用于抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴原虫治疗。

一、说明书摘要[1,2]

1．适应证：

用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)，还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于治疗厌氧菌引起的各种感染。静脉制剂仅限用于治疗厌氧菌感染。

2．用法用量：

成人常用量：(1)肠道阿米巴病0.4～0.6g/次，1次/8h，疗程7d；肠道外阿米巴病0.6～0.8g/次，1次/8h，疗程20d。(2)贾第虫病0.4g/次，1次/8h，疗程5～10d。(3)麦地那龙线虫病0.2g/次，1次/8h，疗程7d。(4)小袋虫病0.2g/次，1次/12h，疗程5d。(5)皮肤利什曼病0.2g/次，1次/6h，疗程10d，间隔10d后重复1个疗程。(6)滴虫病0.2g/次，1次/6h，疗程7d；可同时用栓剂，每晚0.5g置入阴道内，连用7～10d。(7)厌氧菌感染时口服0.2～0.4g/d，1次/8h，7～10d为1个疗程。成人静脉常用量：首剂15mg/kg，维持量为7.5mg/kg，1次/6～8h。

3．注意事项：

有活动性中枢神经系统疾患和血液病患者禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用。

二、超说明书用药

(一)超适应证

1．幽门螺杆菌感染的治疗：

国内外多项幽门螺杆菌感染相关疾病诊治指南及专家共识均推荐甲硝唑用于治疗幽门螺杆菌感染，通常推荐与质子泵抑制剂、克拉霉素联合组成三联疗法，甲硝唑的剂量为mg/次，1次/12h，疗程7～14d[3,4,5,6,7,8,9](A级)。

2．阴道滴虫病患者的无症状男性性伴侣的治疗：

美国FDA[10]批准常规剂量的甲硝唑片剂可用于女性阴道滴虫病患者的无症状男性性伴侣的治疗，以减少女性阴道滴虫病患者痊愈后再感染的机会，可采用单日疗法(2g顿服或1d内分2次口服)或7d疗法(mg/次，3次/d，连续口服7d)(A级)。

3．结直肠择期手术围手术期预防性用药：

美国FDA[11]批准常规剂量的甲硝唑静脉制剂可以在结直肠择期手术的围手术期使用，以预防厌氧菌感染，预防性用药需于术后12h停止(A级)。

4．预防Corhn病手术切除后复发：

欧洲Corhn病诊断管理循证医学共识[12,13]推荐服用硝基咪唑类药物(甲硝唑或奥硝唑)为Corhn病回结肠切除术后预防复发的措施之一，甲硝唑的使用剂量为20mg·kg–1·d–1(B级)。

在一项单中心的随机、双盲、安慰剂对照临床研究[14]中，60例Corhn病患者在进行回肠切除术后分别接受疗程为3个月的甲硝唑(20mg·kg–1·d–1)治疗或安慰剂治疗，结果显示，术后1年内，甲硝唑治疗组患者内镜下复发率显著低于安慰剂组(13%，43%,P＝0.02)。

三、评论

因甲硝唑在我国注册较早，抗厌氧菌感染的适应证比较含糊，并没有像后来奥硝唑等那样具体列入致病细菌及感染部位，请在具体应用时注意。

(佘丹阳)

奥硝唑

奥硝唑(ornidazole)为第三代硝基咪唑类衍生物，属于浓度依赖性抗菌药物，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫活性，用于治疗敏感原虫或厌氧菌引起的感染。

一、说明书摘要[1]

1．适应证：

(1)奥硝唑静脉注射剂型：治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵圆拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，包括腹部感染、盆腔感染、口腔感染、外科伤口感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染以及上述厌氧菌引起的败血症等严重感染。手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。治疗消化系统严重阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。(2)奥硝唑口服剂型(包括片、分散片或胶囊)：治疗毛滴虫引起的男女泌尿生殖道感染；治疗阿米巴原虫引起的肠、肝阿米巴虫病；治疗肠、肝变形虫感染引起的疾病；治疗贾第鞭毛虫病；治疗各种厌氧菌感染；预防手术后厌氧菌感染。

2．用法用量：

(1)奥硝唑静脉注射剂型：①术前术后预防用药：成人手术前1～2h静脉滴注1g，术后12h静脉滴注mg，术后24h静脉滴注mg；②治疗厌氧菌引起的感染：成人起始剂量为0.5～1.0g，然后每12h静脉滴注0.5g，连用3～6d，如患者症状改善，建议改用口服制剂；③治疗严重阿米巴病：成人起始剂量为0.5～1.0g，然后0.5g/12h，连用3～6d；(2)奥硝唑口服剂型(包括片、分散片或胶囊)：①预防术后厌氧菌感染：手术前12h口服1.5g，以后0.5g/次，1次/12h，服药至手术后3～5d；②治疗厌氧菌感染：成人0.5g/次，1次/12h；③阿米巴虫病：成人0.5g/次，1次/12h；④贾第虫病：成人1.5g/次，1次/d；⑤毛滴虫病：成人1.0～1.5g/次，1次/d。⑥急性毛滴虫病可采用一次性服药，即成人1～1.5g顿服。

3．注意事项：

过敏患者、癫痫等中枢神经系统疾病患者禁用；肝病患者、多发性硬化病、造血功能低下、慢性酒精中毒患者慎用。

二、超说明书用药

(一)超适应证

1．治疗幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、慢性胃炎：

在一项前瞻性、随机对照临床研究中，例幽门螺杆菌阳性的活动性十二指肠溃疡患者随机分入3个治疗组，分别接受奥美拉唑(20mg/次、1次/d)加克拉霉素(mg/次、1次/12h)加奥硝唑(mg/次、1次/12h)、奥美拉唑(20mg/次，1次/12h)加克拉霉素(mg/次，1次/12h)加奥硝唑(mg/次，1次/12h)、奥美拉唑(20mg/次，1次/12h)加克拉霉素(mg/次，1次/12h)加甲硝唑(mg/次，1次/12h)3种方案的治疗。结果显示，3组患者的幽门螺杆菌清除率和溃疡愈合率无显著差异，含奥硝唑的联合治疗方案与含甲硝唑的联合治疗方案同样有效[2](C级)。

在另一项单中心随机对照临床研究中，Lehmann等[3]将80例幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者随机分为2组，分别给予兰索拉唑加阿莫西林加奥硝唑治疗和兰索拉唑加阿莫西林加克拉霉素治疗，疗程2周，结果显示，两组敏感菌株感染患者的治疗成功率相近，分别为87%和8l%(C级)。

2．预防Corhn病手术切除后复发：

欧洲Corhn病诊断管理循证医学共识推荐服用硝基咪唑类药物(甲硝唑或奥硝唑)为Corhn病回结肠切除术后预防复发的措施之一，奥硝唑的使用剂量为0.5g/次，1次/12h[4,5](B级)。

在一项单中心随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，80例Corhn病患者在进行回结肠切除术后分别接受疗程为1年的奥硝唑(1.0g/d)或安慰剂治疗，结果显示，奥硝唑治疗组的1年复发率(7.9%，37.5%，P＝0.)和12个月内镜下复发率(53.6%，79.0%，P＝0.)均显著低于安慰剂组[6](B级)。

三、评论

硝基咪唑类药物近年来常用于治疗幽门螺杆菌相关消化道疾病，但相关指南推荐的首选品种均为甲硝唑[7,8,9]，目前虽有一些临床研究结果显示奥硝唑与甲硝唑疗效相似，但多数指南与共识尚未正式推荐奥硝唑为治疗幽门螺杆菌相关消化道疾病的常规用药。

(佘丹阳)