PKPD在多重耐药菌感染抗菌药物治疗方案

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本文原载于《中华临床感染病杂志》年第5期

自年青霉素应用于临床以来，抗菌药物成为人类对抗多种细菌性感染的唯一治疗药物，但是，随着抗菌药物在临床的广泛应用，细菌对抗菌药物的耐药也日益严重。国内外细菌耐药性监测数据均显示，多重耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、产超广谱β－内酰胺酶(Extended－spectrumβ－lactamases，ESBLs)、产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC)的肠杆科细菌、多重耐药鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌等的检出率正逐年增加，多重耐药菌感染已成为重症感染患者的主要死亡原因之一[1,2]。在多重耐药菌感染的治疗过程中，如何合理地应用抗菌药物，是目前急需解决的一个临床重大问题，抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)研究及应用可优化抗菌治疗方案，是减少细菌耐药性发生的有效手段之一。

抗菌药物体外药效学指标包括最低抑菌浓度(Minimalinhibitoryconcentration，MIC)、最低杀菌浓度(Minimumbactericidalconcentration，MBC)、抗生素后效应(Postantibioticeffect，PAE)和血清杀菌滴度(Serumbactericidaltiter，SBT)等，其中MIC作为细菌对抗菌药物敏感性试验结果，如敏感(S)、中介(I)、耐药(R)、剂量依赖型敏感(Susceptible－dosedependent，SDD)的评价依据，已被广泛应用于抗菌药物品种及剂量的选择。但这些指标反映的仅仅是固定浓度下药物对细菌的静态抑菌或杀菌作用，无法体现药物进入人体后的动态变化过程及在这个过程中药物、人体与细菌三者间的相互作用。将药物在体内的PK参数与体外PD参数结合起来，能够较好地解决这一问题，在提高抗菌药物疗效、降低药物不良反应及阻断细菌耐药性产生等方面均具有重要意义，尤其应用于多重耐药菌感染治疗中抗菌药物给药方案的优化。

1　抗菌药物的PK/PD指数

目前，定量描述抗菌药物有效性的PK/PD指数主要是三个：药时曲线下面积与MIC的比值(AUC0－24/MIC)、给药间隔内药物浓度超过MIC的时间占给药间隔百分比(%TMIC)、峰浓度与MIC的比值(Cmax/MIC)。根据抗菌药物对细菌作用的特性，可将其分为浓度依赖型(Concentration－dependent)和时间依赖型(Time－dependent)两大类[3]：

1.1　浓度依赖型

如氨基糖苷类与氟喹诺酮类药物。该类药物的抗菌作用与浓度有关，浓度越高，杀菌活力越强，且具有较长PAE，评价该类抗菌药物疗效的PK/PD指数为Cmax/MIC或AUC0－24h/MIC，药物游离峰浓度达到8～10倍MIC时，可达最大杀菌效果。

1.2　时间依赖型

如β－内酰胺类药物。与浓度依赖型药物不同的是，时间依赖型抗菌药物一般没有PAE，其杀菌效果与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当抗菌药物浓度达到致病菌MIC的4～5倍时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加。PK/PD指数为%TMIC。这类药物中，一部分药物具有PAE，也有文献称之为具有抗生素后效应的时间依赖型(Time－dependencewithpostantibioticeffect)药物，如糖肽类药物。与经典的时间依赖型药物不同，评价这些抗菌药物疗效的PK/PD指数为AUC0－24/MIC。

由于抗菌药物在体内起作用的为其游离形式，因此以fCmax/MIC、fAUC0－24/MIC和f%TMIC来反映抗菌药物在感染部位或血液中药物浓度及其杀菌效果。f表示为药物的游离率，通过1－药物蛋白结合率所得。严格地讲，如果该药物的PK/PD靶值是根据游离药物浓度进行计算，则在描述相应的PK/PD指数时应该注明f，常见的抗菌药物PK/PD参数及靶值见表1。

2　利用PK/PD原理优化多重耐药菌感染给药方案的原则

抗菌药物剂量不足或给药方式不正确可能导致治疗不充分，不仅影响临床疗效，而且可能诱导细菌耐药。对于多重耐药菌感染的患者，在利用PK/PD原理优化抗菌药物给药方案时，应考虑以下几点原则。

2.1　根据PK/PD属性选择合理的给药方案

2.1.1　时间依赖性药物给药方案

为了提高%TMIC，可以采用以下几种给药方式：(1)增加单次给药剂量，这种方式对于血浆半衰期较短且一天给药次数≤3次的药物，如大多数β－内酰胺类的%TMIC影响不大。(2)缩短给药间隔，如将一天的给药次数由2次增加至3～4次甚至6次。这时可以采用两种方案：一种是每日总剂量不变，减少单次给药剂量并增加给药次数，这种情况主要是针对MIC值较低的敏感菌；还有一种是单次给药剂量不变，只增加给药次数，主要针对MIC值较高的敏感菌及不敏感菌，这种方式可较明显地提高%TMIC，但会增大日剂量，应注意日剂量增大可能给患者带来的安全性风险。(3)延长静脉滴注时间，通常采用的方式有24h持续静脉滴注或3～4h静脉滴注。通过延长静脉滴注时间，可有效推迟达峰时间并提高谷浓度，从而显著提高%TMIC。如果采用24h持续静脉滴注的方式，为了较快达到目标浓度，一般建议给予一个负荷剂量。此外，应用该方案时还需注意药物的稳定性及患者的依从性。

2.1.2　浓度依赖性药物给药方案

可通过以下方式使AUC0－24/MIC和Cmax/MIC达到较高水平：(1)增加单次给药剂量，增加AUC0－24及Cmax；(2)日总剂量不变，减少给药次数或者将日总剂量改成一次给药，使Cmax增加。采用上述方案时应注意日总剂量、峰浓度、谷浓度与药物不良反应的相关性。

2.2　根据患者的生理和病理特点选择合适的剂量

多重耐药菌感染多见于住院时间长、入住ICU、免疫功能低下及接受侵袭性操作的患者，且往往导致重症感染[17,18,19]。这些重症感染患者常合并毛细血管渗漏、水肿及低蛋白血症、蛋白结合力改变、组织灌流不足、多器官功能损害或肾脏清除率增加(Augmentedrenalclearance，ARC)，还有一些患者可能要接受血液透析、血液滤过等肾脏替代疗法或者体外循环。这些病理状况常导致抗菌药物在体内的主要PK参数，如表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution，Vd)和药物清除率等的改变，这些PK参数的改变可直接引起PK/PD的变化。研究表明，β－内酰胺类、氨基糖苷类等水溶性抗生素在重症感染患者中Vd增加，Vd增加，则Cmax降低，Cmax/MIC的比值下降；但另一方面，Vd增加、Cmax降低的同时，血浆半衰期(Plasmahalf－life，t1/2)增加，药时曲线下降支的下降幅度减慢，TMIC延长。喹诺酮类、替加环素等脂溶性抗菌药物Vd的变化在重症感染患者中不明显，PK/PD指数的变化主要取决于药物清除率。当患者合并肾功能减退时，药物清除率下降，AUC/MIC升高；而当患者存在ARC时，药物清除率明显上升，AUC/MIC及%TMIC均减小，其中时间依赖型抗菌药物受到的影响最大[20]。此外，危重症感染患者蛋白结合率的变化不仅能改变体内游离药物浓度，也是影响Vd及药物清除率的一个重要因素。在MRSA感染重症患者中，万古霉素的游离率变化范围为47.2%～92.1%[21]；对于蛋白结合率80%的药物，如厄他培南、替考拉宁、头孢曲松等，蛋白结合率的细微改变可引起游离药物浓度的巨大变化，并对患者体内药物的PK产生明显的影响[22]。在治疗多重耐药菌感染，尤其是多重耐药菌所致的重症感染时，应充分考虑患者的病理生理状况，适当增加或减少给药剂量。治疗药物监测(Therapeuticdrugmonitoring，TDM)及贝叶斯反馈法可得到患者较为精准的个体血药浓度及PK参数，对于多重耐药菌感染患者抗菌药物剂量的调整具有重要意义。

2.3　根据抗菌药物对病原菌可能的MIC值选择合适的药物及给药方案

抗菌药物对病原菌的MIC值不仅仅是药物敏感性的一个判断依据，同时也对PK/PD值具有较大的影响，从而直接影响到药物及给药方案的选择。理论上，MIC值越低，达到相同PK/PD靶值所需的剂量越低，反之则越高。研究表明，肾功能正常的患者，当万古霉素对MRSA的MIC为0.5μg/mL时，mg/d即可使AUC0－24/MIC≥的达标率(Probabilitytargetattainment，PTA)达到99.93%；当MIC为1.0μg/mL时，给药剂量需上升至mg/d方可使PTA达标，如果MIC≥2.0μg/mL时，较高剂量(4g/d)的万古霉素也难以达到满意的PK/PD目标值，此时须考虑更换其他药物。对哌拉西林/他唑巴坦的研究也表明[23]，以50%fTMIC为靶值，当哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌的MIC≤8μg/mL时，3.g，1次/6h(q6h),30min常规静脉滴注的给药方案即可使PTA达到90%，但是当MIC上升至16.0～32.0μg/mL时，则需要采用增加给药剂量及延长静脉滴注时间的给药方式。

此外，在多重耐药菌感染的治疗中，不能单独根据药物敏感性折点来选择抗菌药物。如根据美国临床实验室标准化协会(CLSI)的MS－26(年版)，美罗培南对肠杆科的敏感性折点为1.0μg/mL，当MIC为4.0μg/mL时，已属耐药范围，不宜选用。但实际上，根据PK/PD原理，当采用大剂量延长静脉滴注的给药方案时，有可能使美罗培南对病原菌MIC≤8.0μg/mL时的PK/PD达标，从而达到临床疗效[24,25]。又如阿米卡星对肠杆菌科及铜绿假单胞菌的敏感性折点为16.0μg/mL，根据药品说明书，阿米卡星mg，30min静脉滴注后的Cmax约为38μg/mL，该药对血药浓度的要求为：当采用1次/d给药(15mg/kg)者，血药峰浓度应维持在56～64μg/mL。阿米卡星的蛋白结率约为4%，由此推算，对MIC为8.0～16.0μg/mL的敏感菌，15mg/kg的给药剂量无法使fCmax/MIC达到10以上。因此，对于MIC为8.0～16.0μg/mL的敏感菌，可能不宜选择该药。有文献报道，对多重耐药菌，如碳青霉烯类耐药肠杆科细菌，当阿米卡星的MIC4.0μg/mL时，不建议选择单药治疗[6]，如需要选用，应联合其他抗菌药物。

3　基于PK/PD原理的给药方案在多重耐药菌感染中的应用

3.1　β－内酰胺类

对于PK/PD指数为f%TMIC的β－内酰胺类药物，在治疗多重耐药菌感染时通常采用加大剂量及延长静脉滴注时间的给药方式。早期一项针对铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染的研究发现，接受亚胺培南0.5g，1次/8h(q8h)常规给药方案治疗后，获得40%TMIC的PTA远低于90%，而大剂量亚胺培南(1g，q8h)则可显著提高PK/PD的达标率[26]。在治疗多重耐药菌感染时，建议亚胺培南的给药剂量应至少增至1g，q8h，对于亚胺培南MIC≤8.0μg/mL耐药菌，可考虑采用亚胺培南1g，q8h/q6h2h静脉滴注、美罗培南2g，q8h3～4h静脉滴注的方式，使f%TMIC尽可能达标[6]，但亚胺培南增大剂量、延长静脉滴注的给药方案并不适用于产KPC的肺炎克雷伯菌感染[27]。常见β－类酰胺类药物大剂量、延长静脉滴注时间的给药方案见表2。

3.2　氨基糖苷类

作为经典的浓度依赖型抗菌药物，氨基糖苷类一天多次的给药方案早已被1次/d的给药方案替代。常规的给药剂量为庆大霉素和妥布霉素5～7mg/kg、阿米卡星15mg/kg、异帕米星8mg/kg(严重者15mg/kg)。早期的研究表明，该类药物给药方案下fCmax/MIC达到10以上时，不仅可显示快速的杀菌作用，还能延长PAE，产生较好的临床疗效[31]。氨基糖苷类中阿米卡星、异帕米星常联合其他抗菌药物，如碳青霉烯类、β－内酰胺酶抑制剂合剂及替加环素等治疗各类多重耐药菌感染。如前所述，在治疗多重耐药菌感染中，应充分考虑MIC值对该类药物的fCmax/MIC的影响。一般来讲，当庆大霉素、妥布霉素对致病菌的MIC2.0μg/mL，阿米卡星对致病菌的MIC4.0μg/mL时，即使采用1次/d的给药方案，也难以使fCmax/MIC达到10。

3.3　氟喹诺酮类

氟喹诺酮类药物为浓度依赖型抗菌药物，对于肺炎链球菌，当fAUC0－24/MIC达到30～40时即可获得较高的细菌清除率和治愈率，对革兰阴性菌，其fAUC0－24/MIC应达。在治疗多重耐药菌感染时，左氧氟沙星的常规给药方案分别为～mg，1次/d，环丙沙星的常规给药方案为～mg，1次/12h(q12h)或q8h。对于肺炎链球菌，上述方案可较易达到相应的PK/PD靶值(fAUC0－24/MIC达30～40)。但是，对革兰阴性菌，由于PK/PD的靶值较高，随着细菌对氟喹诺酮类药物的敏感性下降，常用剂量下氟喹诺酮类药物在血液中达到PK/PD靶值的概率在逐渐下降。一项关于环丙沙星治疗铜绿假单胞菌引起的感染的研究发现，即使采用了mg，q8h的给药方案，当MIC为1.0μg/mL时，PK/PD的达标概率为0[32]；左氧氟沙星治疗急性下呼吸道感染的PK/PD的研究也发现，只有当该药物对致病菌的MIC≤0.38μg/mL时，对革兰阴性菌的fAUC0－24/MIC方可达到～[33]。而另一项研究则表明，对于铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌，左氧氟沙星mg或mg，1次/d，环丙沙星mg，q12h或q8h均无法使目标PK/PD值的累积达标率达到90%及以上[34]。

氟喹诺酮类药物，如左氧氟沙星主要以原形从肾脏排泄，研究者对左氧氟沙星治疗复杂性尿路感染的PK/PD目标值进行了分析[35],发现与其他系统相比，泌尿道感染时左氧氟沙星的PK/PD靶值明显减小，对革兰阴性菌和革兰阳性菌，其AUC0－24/MIC仅需分别达到32及5，由此推导，对于复杂性尿路感染，mg，1次/d的给药方案可以达到理想的PK/PD目标值。另一项研究则证实，对于尿液中MIC≤32μg/mL的耐药大肠埃希菌，左氧氟沙星≥mg，1次/d的给药方案，可提供理想的杀菌效果[36]。根据目前的数据，对于多重耐药菌的非泌尿系统感染，氟喹诺酮类药物宜和其他药物联合使用，对于泌尿系统感染，根据该类药物在泌尿系统的PK/PD靶值，可考虑mg或mg，1次/d的单一疗法。

3.4　替加环素

替加环素为新型甘氨酰四环素类抗菌药物，其对多种耐药的革兰阴性及阳性菌、厌氧菌、不典型病原体均有良好的抗菌活性，临床用于多重耐药鲍曼不动杆菌、碳青霉烯类耐药肠杆科细菌、MRSA等所致的严重腹腔感染、肺部感染及皮肤软组织感染。Xie等[37]以替加环素在皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染的PK/PD指数AUC0－24/MIC分别达17.9与6.96为靶值，利用蒙特卡罗模拟对替加环素的标准给药方案(首次剂量mg，维持剂量50mg，q12h)进行优化评估，发现只有当替加环素的MIC≤0.5μg/mL时，标准给药方案才能使PK/PD达标，当MIC为1.0μg/mL时，大剂量给药方案(首次剂量mg，维持剂量50mg，q12h)也只能使AUC0－24/MIC达6.96。替加环素对革兰阳性菌的MIC主要为≤0.5μg/mL，对于多重耐药阳性球菌感染，可考虑标准化的给药方案，但是对于多重耐药革兰阴性菌感染，由于标准化的给药方案难以达到PK/PD目标值，建议采用加大剂量(首次剂量mg，q12h；维持剂量mg，q12h)，并联合用药的方式[37,38,39]。但目前尚无增大该药剂量后安全性评价的临床研究资料。

3.5　万古霉素糖肽类药物

万古霉素是治疗MRSA感染的一线药物，万古霉素的PK/PD指数为AUC0－24/MIC≥，体内外的研究及近期的荟萃分析均证实了，当AUC0－24/MIC≥时，可显著提高MRSA感染的临床疗效[40,41,42]。为了使万古霉素的PK/PD达标，IDSA指南及国内共识将万古霉素的谷浓度由5～10μg/mL提高至10～20μg/mL[42,43]。在一项对ICU患者的PK/PD研究表明，治疗MRSA感染，只有当患者的肌酐清除率60mL/min，且年龄65岁时，2g/d的给药剂量才能使AUC0－24h/MIC≥[44]，在血液系统肿瘤患者等其他人群中的研究也得到了类似的结论[45,46,47]。对于肾功能正常且MIC偏高的MRSA感染患者，万古霉素给药的日剂量可能需要提高至3～4g/d(需结合血药谷浓度)。此外，对于MRSA感染的重症患者(如脓毒症、脑膜炎、肺炎或心内膜炎)，为了使万古霉素的谷浓度在最短时间内达标，建议给予一定的负荷剂量(25～30mg/kg)。

3.6　多黏菌素类

多黏菌素类(polymyxin)属多肽类抗生素，于20世纪60年代被广泛地应用于革兰阴性菌感染，但由于其潜在的肾毒性、神经毒性等不良反应而放弃使用。近年来，医院感染多重耐药病原菌的大量出现，多黏菌素类作为一种老药新用再次应用于临床治疗多重耐药、广泛耐药革兰阴性菌感染。临床主要为多黏菌素B硫酸盐(PolymixinB)、多黏菌素E甲磺酸盐(Colistimethatesodium，CMS)。CMS为多黏菌素E的一种不稳定前体物质，在体内转化成活性的多黏菌素E。研究表明，fAUC0－24/MIC作为CMSPK/PD指数预测其体外抗铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌的活性要优于fCmax/MIC和f%TMIC[16,48]，其fAUC0－24/MIC目标值为27.6～45.9。由于CMS在重症患者中半衰期的延长，mg，q8h的方案在给药后12h到48h内并不能达到有效的血药浓度，需要首次剂量mg的负荷剂量才能达到有效的抗菌效应[49]。此外，CMS和多黏菌素B在重症感染患者中的PK/PD研究显示，给予负荷剂量有助于该药在体内快速达到稳态浓度。

4　PK/PD在预防细菌耐药突变方面的意义

常规的PK/PD指数及靶值强调的是抗菌药物对细菌的杀灭作用，而忽略了药物诱导产生的细菌耐药性。对多重耐药菌敏感的抗菌药物较少，如果这些敏感药物在使用过程中发展为耐药菌，将带来更为严峻的后果。基于防止细菌耐药突变的PK/PD研究同时考虑了药物对敏感菌的杀灭作用及抑制细菌产生耐药两个方面，理论上更有利于多重耐药菌的治疗。除了传统的PK/PD指数外，还引入了防细菌耐药突变浓度(Mutantpreventionconcentration，MPC)的概念。对氟喹诺酮类药物的研究表明，基于MPC的PK/PD指数能有效预测细菌发生耐药的概率，从而制订的给药方案在提高疗效、降低细菌耐药性产生方面更具优势[50]。对万古霉素体外及动物研究均表明[51,52]，当AUC0－24/MPC15时，可有效抑制MRSA产生耐药突变。一项美罗培南抑制鲍曼不动杆菌耐药的PK/PD研究发现[53]，%TMPC达20%为美罗培南抑制鲍曼不动杆菌产生耐药突变的PK/PD指数，对于MPC≤28.8μg/mL的多重耐药鲍曼不动杆菌，美罗培南2.0gq8h，30min及3h静脉滴注的给药方案，不仅可以杀灭敏感菌群，同时也能有效抑制鲍曼不动杆菌在治疗过程中耐药性的产生。考虑到MPC往往高于MIC，在根据%TMIC采用延长静脉滴注时间的给药方式时，如果采用小剂量延长静脉滴注方式，有可能使峰浓度落在MIC及MPC之间，即突变选择窗口(Mutantselectionwindow，MSW)之内，从而有可能诱导细菌产生耐药。因此，在采用延长静脉滴注的给药方式时，应尽可能采用单剂较高(如2.0g)的方案。

需要说明的是，尽管MPC的理论在近年来成为抗菌药物优化给药方案的一个新角度，但目前的研究大多数为体外研究，相应的临床数据有限。在多重耐药菌感染的治疗方案制订及优化中，还需要更多该方面的研究数据。

综上所述，在制订多重耐药菌感染的抗菌药物治疗方案中，应充分考虑影响药物PK/PD指数的各项因素，根据患者的病理生理状况，感染病原菌的特征及药物的PK/PD特点，制订有效且安全的给药方案，在达到最大抗菌效果的同时，降低不良反应的发生；在挽救患者生命的同时，控制和防止细菌耐药的产生。

利益冲突

利益冲突　无

参考文献

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