复杂性皮肤及其软组织感染该如何正确用药

目前，美国FDA批准了21种治疗皮肤及软组织感染的药物，其中最新的5种药物--泰地唑利（tedizolid）、特拉万星、奥利万星、达巴万星、头孢洛林以及万古霉素在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）上表现出令人满意的效果。

来自美国Tran教授等对上述新药物的活性范围、治疗效果对比以及药物副作用等方面进行综述，文章发表在近期AmJClinDermatol杂志上，现介绍如下。

概述

复杂性皮肤及其软组织感染（cSSSIs）在临床上较为常见，且治疗棘手。每年美国因感染而就诊的患者高达万人，而因cSSSIs就诊的比例占到了其中约17%。最常见致病菌为金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和化脓链球菌，其他伴动物咬伤时会出现如大肠杆菌、克雷伯氏菌、巴斯德菌厌氧菌等肠杆菌属感染。

截止到目前，美国FDA批准了21种药物治疗cSSSIs。在治疗过程中，医生往往根据临床经验选用适当的药物。若治疗措施不当或致病菌耐药性的存在，则会导致病情进一步加重，进一步延长住院时间，治疗费用也随之水涨船高。因此，如何采取正确的治疗措施显得尤为重要。

表1.近期批准治疗cSSIs的药物及基本使用说明

长效药

1.达巴万星

达巴万星是一类半合成脂糖肽类抗生素，通过抑制细菌胞壁合成达到杀菌目的，最低抑菌浓度为0.03-0.12μg/mL，对MRSA有杀菌作用，半衰期长达8.5天，给药周期一般为1周1次。

两项国际化多中心双盲随机对照试验对达巴万星的治疗效果进行了可靠评估，达巴万星给药策略见表1。研究结果表明，与万古霉素和利奈唑胺相比，达巴万星可有效治疗90%以上的MRSA或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染患者，常见药物副作用包括恶心、腹泻、皮肤瘙痒。

2.奥利万星

奥利万星是一类万古霉素的脂糖肽类抗生素衍生物，对万古霉素耐受的革兰氏阳性菌可产生浓度依赖性抗菌活性，药理作用为抑制细菌胞壁合成和破坏细菌细胞膜的稳定性，最低抑菌浓度与达巴万星相近，且对MRSA有杀菌作用。

奥利万星以药物原形态通过尿液或粪便排出体外，对于高龄、肾功能不全以及轻度至中度肝功能不全患者可不考虑剂量调整。药物半衰期约h，给药周期一般为1周1次。

两项全球多中心随机双盲的III期临床试验共纳入例cSSIs患者，比较奥利万星与万古霉素的治疗效果。研究结果发现，两者治疗效果相近，奥利万星常见药物不良反应有恶心、头痛、呕吐等，对于肾功能不全及轻度到中度肝功能不全患者，也不需要进行药物剂量调整。

短效药

1.泰地唑利

泰地唑利是第二代恶唑烷酮类药物，药理机制与利奈唑胺相近，通过抑制蛋白质合成而达到杀菌作用，对于利奈唑胺耐药菌株、MRSA、万古霉素耐药肠球菌有明显的杀灭效果。一项关于例金黄色葡萄球菌感染（MRSA76%，MSSA24%）的调查中，泰地唑利最低抑菌浓度为0.25μg/mL。

两项随机对照双盲非劣效性III期临床试验研究比较了口服和静注泰地唑利（mg/d，6天）与口服和静注利奈唑胺（mgbid，10天）治疗cSSIs的效果差异，研究结果证实两者治疗效果并无明显差异，但泰地唑利对于利奈唑胺耐药菌株表现了令人满意的杀菌效果，其他优势包括服药频次低、治疗周期短，常见药物不良反应有体内单胺氧化酶轻度可逆性抑制作用。

2.特拉万星

特拉万星是一类万古霉素的半合成脂糖肽类抗生素衍生品，用于MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌、粪肠球菌（万古霉素敏感株）等致病菌感染，对厌氧革兰氏阳性菌表现出良好的药物活性。抗菌效果呈剂量依赖性，药理作用包括抑制细胞壁肽聚糖的生物合成、影响细菌去极化以及破坏细菌细胞膜的完整性。

对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.12μg/mL，药物半衰期为8.0h，给药策略为10mg/kg，注射时间60min，1天1次，7-14天为1个疗程，药物代谢主要通过肾脏，因此对于肌酐清除率50mL/min患者应适时调整给药剂量，而对肝功能不全患者并无影响。

评估特拉万星的临床效果共纳入了4项临床试验，包括FASTI、II期和ATLASI、II期。其中FASTI期试验为随机对照双盲II期临床试验，纳入例cSSIs患者，其中例为金黄色葡萄球菌感染，研究结果发现特拉万星组（7.5mg/kg·d）80%患者治愈，而对照的标准治疗组为77%患者治愈。

FASTII期试验中特拉万星剂量调整为10mg/kg·d，纳入的例cSSIs患者中，96%金黄色葡萄球菌感染患者治愈，96%MRSA患者治愈。

ATLASI期和II期试验为2项随机对照双盲的III期临床试验，纳入例cSSIs患者，比较特拉万星（10mg/d，静注）与万古霉素（1gbid，静注）的治疗效果，研究结果发现，特拉万星组中例MRSA感染患者治愈率为87%，而万古霉素组MRSA感染患者治愈率为86%。

特拉万星常见药物不良反应有轻度味觉紊乱、恶心呕吐、血清肌酸酐水平升高。另外，特拉万星有一定肾毒性，对于肾功能不全患者应谨慎用药。

头孢洛林

头孢洛林是一类头孢菌素，用于MSSA、MRSA、万古霉素耐药性肠球菌（屎肠球菌除外）、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌感染的治疗，对厌氧菌效果较差，最低抑菌浓度为0.5μg/mL，药理作用机制与其他β内酰胺类药物类似，绑定结合蛋白（PBPs），干扰细菌细胞壁的合成。

药物半衰期为2.7h，因此给药策略为静脉注射mgbid，代谢方式主要通过肾脏，对于肌酐清除率50ml/min患者应调整给药剂量，而对于肝功能不全者影响不大。

两项随机双盲多中心III期临床试验（CANVASI期和CANVASII期）比较了头孢洛林（mgbid）与万古霉素联用氨曲南（均为mgbid）。在纳入的例患者中，两组治愈率较为接近（头孢洛林组91.6%：万古霉素组92.7%），在临床有效率上，头孢洛林优势较为明显（74.0%：66.2%）。

讨论

数十年来，出于致病菌耐药性的考虑，cSSIs用药策略往往基于医生的临床经验，但这一观念需要逐步转变为基于循证医学的研究，单药治疗的策略也正逐步取代多种药物配伍使用。另外，临床医生需要注意的一点是，在治疗MSSA感染上，β内酰胺类抗生素较万古霉素有明显优势，若细菌培养未发现MRSA，应及时调整抗生素用药策略。

除了杀灭致病菌外，抗菌药物的另一项治疗目的就是预防感染复发。皮肤及软组织感染治疗策略需要综合性考量，全身性用药只是其中一个方面，其他手段还包括切开引流、局部洗必泰等洗液、莫匹罗星软膏以及注意个人卫生等。

与以往药物相比，新型抗菌药物的优势在于优化给药间隔以及提高药物在体内的活性。当下，新药研发聚焦于耐药革兰氏阴性菌，如铜绿假单胞菌、产β内酰胺酶的肠杆菌等。综上，复杂性皮肤及其软组织感染的病因学及用药策略仍需要不断探索与改进。

原文编辑：李娜

编辑：罗妍

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