替加环素治疗复杂性腹腔感染的效力观察

替加环素治疗复杂性腹腔感染的效力观察--来自欧洲5项临床实践观察性研究刘楠杨梅白静李文思译摘要

目的：替加环素是一种被批准用于治疗复杂性腹腔感染（cIAIs）的广谱抗生素，在日常临床实践中，其作为单药或联合其他抗生素可治疗cIAIs。

患者及方法：收集自年7月至年10月欧洲5项观察性研究的个体患者数据。

结果：共有例cIAIs患者（平均年龄63.1±14.0岁）接受包括替加环素在内的治疗。在这些患者中，56.6%入住ICU，65.6%为医院获得性感染，88.1%至少存在一种合并症，65.7%为继发性腹膜炎。急性生理与慢性健康评分（APACHE）Ⅱ和序贯器官衰竭（SOFA）评分，在初始治疗时平均值分别为16.9±7.6（n=）、7.0±4.2（n=），提示病情非常严重。大肠埃希氏菌（41.8%）、屎肠球菌（40.1%）、粪肠球菌（21.1%）为最常见的分离病原体；49.1%为感染多种微生物，17.5%由于感染耐药菌。总之，54.8%（n=）接受替加环素作为单药治疗，45.2%（n=）为联合治疗，平均治疗时间为10.6天。所有患者、接受替加环素作为单药治疗的患者、院内感染患者、APACHEⅡ评分＞15的患者以及SOFA评分≥7的患者，其治疗结束时的临床应答率分别为：77.4%（/）、80.6%（/）、75.2%（/）、75.8%（/）、54.2%（32/59）。

结论：在这些实际的研究中，替加环素单独或联合用于重症cIAI患者，取得了良好的临床应答率。

关键词：广谱抗生素治疗；弥漫性腹膜炎；非干预性研究；甘氨酰环素类抗生素

处理复杂性腹腔感染（cIAIs）是非常棘手的问题，常常导致感染患者较高的发病率和死亡率。治疗早期未启动恰当的抗生素治疗往往可导致临床失败的风险和医疗费用的增加。cIAIs通常定义为感染扩散至腹膜腔内，伴有脓肿形成或腹膜炎的一类疾病。从临床角度来看，腹膜炎进一步分为三类，第一类为原发性腹膜炎[胃肠道（GI）完整性存在]、第二类为继发性腹膜炎（胃肠道完整性丧失，通常由于穿孔或源于被感染的内脏，如阑尾炎）、第三类为继发于第一类或第二类腹膜炎的复发性感染。继发性腹膜炎为cIAI最常见的类型，进一步可分为社区获得性（占继发性腹膜炎70%）和术后获得性（占继发性腹膜炎30%）。这类感染（术后获得性和第三类型腹膜炎）通常为多种微生物混合感染，而且增加耐药菌感染的可能性。当地的流行病学是可变的，但是大多数cIAIs分离的最常见的病原体为革兰氏阴性肠杆菌属某些种、大肠埃希氏菌、克雷伯氏菌属某些种、变形杆菌属、铜绿假单胞菌和革兰氏阳性肠球菌、葡萄球菌属和链球菌属。

cIAIs病原体耐药性流行病学的转变，连同当前现有的数量有限的合适抗菌剂，都对这一感染的成功管理提出了挑战，尤其是那些危重、高风险患者。替加环素是一种对多种病原体有效力的广谱抗生素，经常单独应用于cIAI患者。在几个Ⅲ期随机临床试验（RCTs）中比较了替加环素与亚胺培南西司他丁标准方案单药治疗cIAIs的临床疗效及安全性，同时在一项多中心、非盲、随机研究中也与头孢曲松钠和甲硝唑的常用组合进行了比较。这些试验结果表明，替加环素在治疗cIAIs与对照者同样有效，并具有相似的安全性。年9月美国FDA发布警告，关于替加环素治疗患者的总体死亡率与完成的临床试验存在不平衡性。大量的荟萃分析也指出在RCTs中替加环素与对照者比较，治疗患者的全因死亡率数值较高。欧洲医药管理局（EMA）回顾了证据，并得出结论，替加环素继续应用的获益超过其风险；但是，他们也发布了一项建议，替加环素仅应用于已知或怀疑其他抗生素不合适时。

RCTs进行的统计数据和包括荟萃分析只包括了仅仅少数的重症监护病房（ICU）的患者。在实际的临床实践中，替加环素可能是治疗对其他可用的抗生素耐药的复杂感染患者的一个选择。许多这些ICU或外科病房的患者可能病情危重，合并大量的并发症，疾病的严重程度要高于那些已发表的试验中替加环素治疗的疾病。需要进一步的数据来澄清替加环素在治疗这些危重患者cIAIs中的效用。

此分析的目的是在4个欧洲国家[德国、意大利、法国和西班牙的2项研究（西班牙-1和西班牙-2）]进行的5项非干预、观察性研究中，评估在常规医疗护理中替加环素治疗cIAI患者的临床疗效。cIAI患者的特点和并发症、替加环素与其他抗生素联合应用的处方也进行了评估。

年7月至年10月在欧洲进行的5项非干预、观察性研究，医院医生治疗记录的数据和接受替加环素治疗的结局。德国的研究已经发表，来自意大利、法国、西班牙-2的3项研究的初始数据之前已提交或发表。每项研究的设计和数据采集方法、临床疗效的评估和5项观察性研究的统计分析，在相关的文章中由Bassetti等人提供详情。

总之，由于观察性研究的性质，几乎没有协议规范或纳入/排除标准。包括只要在研究期间有任何指征接受替加环素治疗的住院患者。西班牙-1研究只包括诊断复杂性皮肤和软组织感染的患者（cSSTI）或cIAI。法国和西班牙-2两项研究只包括入住ICU的患者。替加环素的剂量、疗程以及与其他处方抗生素联合应用期间或开始应用替加环素之后的所有应用管理问题均凭医生处理。允许患者同时使用其他药物。替加环素获得批准的标准剂量为初始负荷剂量mg静脉给药，随之50mg12小时一次（2次/日），作为药品特征的总结而被推荐。

本研究符合赫尔辛基宣言和所有国家和机构标准。每项研究协议均由当地伦理委员会或机构审查委员会批准。由于为非干预性、观察性研究，在德国、意大利和西班牙-2的研究注册不需要书面知情同意。而在法国和西班牙-1的研究中，患者在参与研究前需获得书面知情同意。

cIAI的诊断

cIAI的诊断和分类需凭借医生的判断。通常当患者必需行剖腹手术或经皮穿刺引流，和符合下述5项标准中的3项即定义为复杂性腹腔感染，即（Ⅰ）发热（直肠温度38.5℃/.3°F）；（Ⅱ）白细胞计数/mm3；（Ⅲ）归因于腹腔症状（例如厌食、恶心、呕吐和疼痛）；（Ⅳ）腹腔感染的体征，例如压痛（有或无反跳痛）、非随意性肌紧张、肠鸣音消失或板状腹；（Ⅴ）GI穿孔的放射学证据或潜在感染物质的局限聚集。

cIAIs分为局限性或弥漫性腹膜炎，或腹腔脓肿。cIAIs又根据感染扩散超过最初局限的部位，分为原发性腹膜炎（胃肠道的完整性存在）、继发性腹膜炎（胃肠道的完整性丧失，通常由于穿孔或源于被感染的内脏，如阑尾）或病例报告表中先前指定的第三型腹膜炎（复发性感染）。

数据采集和评估

数据收集以病例报道的形式，涉及开始应用替加环素进行治疗的病例，包括患者特征、感染的诊断、疾病严重程度评分、病原微生物的分离和治疗方案。记录了cIAI诊断依据，包括感染部位以及腹膜炎的分类，属于原发性、继发性、还是第三类型的腹膜炎。在德国、意大利、西班牙-1和西班牙-2，替加环素开始治疗的疾病严重程度以急性生理学与慢性健康状况（APACHEⅡ）评分来进行评估，在法国和西班牙-2以序贯器官功能衰竭（SOFA）评分来进行评估。替加环素使用原因是预先在病例报道的复选框中指定的。在这4项研究（德国、西班牙-1、法国和西班牙-2）医院实验室和微生物学技术被用来分离病原体。记录下来的病原菌种类（或种群）在病例报道的复选框中预先指定。

临床转归

调查者在治疗结束(EOT)及快出院时对患者的临床转归进行了评估。根据患者对治疗的反应，将转归分为“有反应”，即“治愈”或“好转，无需进一步使用抗生素”和“无反应”，即“治疗失败”或“恶化，需进一步使用抗生素”。因各种原因无法评估的临床转归为“不确定”。在EOT期间使用替加环素治疗成功后发生死亡的患者为“有反应”，在EOT之前或治疗期间发生死亡的患者为“无反应”。

安全性

记录不良事件(AEs)、严重不良事件(SAEs)、提前终止以及研究中任何时期（包括随访期间）的死亡人数。使用替加环素时用疾病严重程度评分来评估病死率。Guirao等在附页中列出了详尽的安全性评估标准。

统计学分析

描述性统计包括分类变量和连续变量，前者包括相对频率，后者包括平均值（及标准差）或中位数（IQRs）。5项研究对患者的选定特征数据进行了汇总分析。入选标准为仅有cIAI的患者；排除标准为cIAI合并其他感染（如既有cIAI又有cSSTI）的患者。将患者数除以获得（即未缺失）的数据，通过列表进行总结和分析。按照药品说明书推荐的标准剂量，计算使用替加环素治疗时患者的临床反应率，并根据平均的基础APACHEII评分(≤15or≥15)和SOFA评分(7or≥7)值、获得感染的途径（医院内或社区获得）、是使用替加环素单药治疗还是联合治疗、替加环素是一线治疗还是二线治疗等进行分层。

患者特征

5项研究中共名cIAI患者使用了替加环素，占患者总数的44.1%。开始替加环素治疗时患者人数、疾病严重程度评分及合并症等特征见表1。现有数据中cIAI患者男性占58.2%，平均年龄63.1+14.0岁，平均体重指数(BMI)27.4+6.7kg/m2;49.2%的患者年龄超过65岁。这些研究中cIAIs主要为院内感染，占患者总数的65.6%，但从Spain-1到Spain-2其波动范围为49.5%-90.6%。多数患者既往有抗菌药物治疗史(76.9%)并至少存在一种合并症（88.1%）。名合并1~2种疾病的患者中高血压占58.4%，糖尿病占30.4%，动脉粥样硬化/冠心病占26.9%，肾功能不全占24.7%，22.8%的患者存在肥胖。各研究纳入ICU患者的百分比存在差异：France及Spain-2中使用替加环素的均为ICU患者（%），而Spain-1中ICU患者仅占1.1%，Italy为46.3%，Germany为61.7%（表1）。

疾病严重程度评分

5项研究中有4项收集了APACHEII评分基础值，Germany、Italy、Spain-1及Spain-2中共登记了名患者的APACHEII评分（表1）。APACHEII评分的总平均值为16.9，Spain-1患者的平均值最低（7.9），Spain-2患者的平均值最高（19.5）。共名（58.1%）患者的APACHEII评分15，这些患者APACHEII评分的平均值为21.6（中位数20.0）。France和Spain-2中有名患者进行了SOFA评分。这些国家患者的平均SOFA评分分别为6.8和7.5。总的来说，60名患者（55.6%）的SOFA评分≥7，平均值为10.1（中位数9.0）（表1）。图1为5个研究中使用替加环素时疾病严重程度较高的患者百分比，他们的APACHEII评分15或SOFA≥7。

cIAI概述

本文简述了Germany、Spain-1及France3个研究中名患者的感染特点（表2）。弥漫性（广泛）腹膜炎是cIAI感染最常见的一种类型，存在于51.2%的患者中；32.7%的患者存在局限性腹膜炎，21.6%的患者存在腹腔脓肿。大多数腹膜炎（65.7%）为继发性腹膜炎。最常见的感染部位为结肠/直肠（41.4%）、肝/胰腺（21.7%）以及小肠（19.9%）。

抗生素治疗

5项研究共有名cIAI患者（93.5%）接受了标准剂量的替加环素治疗。替加环素的平均疗程为10.6+6.1天（范围1-78天）。收集了名使用替加环素作为一线或二线治疗的患者数据。各研究中替加环素的处方存在差异，但总的来说初始使用替加环素作为一线用药的患者占48.7%，作为二线用药的占51.3%。54.8%的cIAI患者使用替加环素单药治疗，45.2%的患者联合使用了其他抗菌药物（表3）。但各研究之间也存在差异，Spain-2中81.8%的患者接受了替加环素联合其他抗菌素治疗，而Italy研究中联合治疗的患者仅为4.3%。表4为Germany、Spain-1、France及Spain-2研究中名患者联合使用抗菌药物的数据。虽然不同的国家之间存在差异，但德国最常使用三代或四代头孢与替加环素联用（45.1%），法国则为氨基糖甙类（43.9%），Spain-1（50.0%）及Spain-2(33.3%)为氟喹诺酮类。

使用替加环素的原因

表5为名cIAI患者使用替加环素的主要原因。替加环素主要用于疑似耐药菌感染需使用广谱抗生素（42.9%）、多种微生物感染（53.3%）或先前治疗失败（38.6%）的患者。在Spain-1和Spain-2中，由于对其他抗菌素过敏或耐药而使用替加环素的患者分别占14.9%和27.3%。法国有15.4%的患者使用替加环素，肾衰竭是原因之一。

病原学

在德国、西班牙-1、法国和西班牙-2研究中心，名患有cIAI的患者有微生物学数据。在替加环素起始治疗时，名(74.5%)患者的腹腔内标本至少分离出一种病原体，名患者(49.1%)的腹腔内标本分离出超过一种的病原体，最常检测出的病原体是大肠埃希菌(41.8%)，屎肠球菌(40.1%)和粪肠球菌(21.1%)。其他革兰阴性细菌包括肠杆菌属[55名(11.9%)患者]、肺炎克雷伯菌[50名患者(10.8%)]以及铜绿假单胞菌[45名(9.7%)患者]。55名(11.9%)患者分离出金黄色葡萄球菌。部分患者分离出选择性耐药病原体[包括产超广谱β内酰胺酶(ESBL)的大肠埃希菌、产酸克雷伯菌及肺炎克雷伯菌，耐万古霉素的肠球菌(VRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)]，对这些患者进行汇总分析后发现，17.5%的患者至少分离出一种耐药菌，2.7%的患者分离出超过一种的耐药菌。关于这项研究的更多微生物学数据请详见Heizmann所发表的文章。

临床结局

患有cIAI的患者接受标准剂量的替加环素后的临床有效率详见表6和图2-4。在接受替加环素单药治疗或联合治疗的患者中，临床治愈率为/(77.4%)，总有效率范围从法国的61.6%(所有患者均在ICU)到西班牙-1的91.3%(仅有1.1%的患者在ICU)(图2)。相比于APCHEII评分较高的患者，APACHEII评分较低的患者疗效似乎更好。在名APACHEII评分＞15且使用替加环素的患者中，名(75.8%)患者有效，54名(16.4%)患者无效，26名(7.9%)患者疗效未明。在法国和西班牙-2的59名SOFA评分≥7的患者中，32名(54.2%)患者有效，16名(27.1%)患者无效，11名(18.6%)患者疗效未明。替加环素对社区获得医院获得性感染(81.6%vs75.2%，图3)。名医院获得性感染的患者中，79名(16.8%)患者被认为是治疗无效，38名(8.1%)患者疗效未明。替加环素单药治疗的临床有效率为80.6%(/)，联合治疗的临床有效率为73.2%(/)。在接受替加环素单药治疗的名患者中，49名(12.0%)患者被认为是治疗无效，30名(7.4%)患者疗效未明。接受替加环素作为一线治疗的患者与其作为二线治疗的患者临床疗效无统计学差异(76.2%vs76.7%，表6)。

安全性数据和患者停药

在德国、西班牙-1和法国研究中心，共有名接受替加环素单药治疗或联合治疗的cIAI患者的全因不良事件、严重不良事件和停药原因被记录。在名(37.8%)患者中共发生例次的不良事件；名(25.6%)患者发生严重不良事件。名(27.5%)患者提早停用了替加环素；停药主要原因是临床治疗失败(31.7%)和微生物学治疗失败(18.0%)。在5项研究中，名患有cIAI的患者的死亡率数据能够获知。在试验进行的过程中，包括随访阶段，名患者死亡，全因死亡率为18.7%。APACHEII评分较高(＞15)的患者死亡率高于APACHEII评分较低(＜15)的患者(23.8%vs16.0%)，相似的趋势也在SOFA评分分层中观察到(SOFA≥7，28.3%；SOFA＜7,14.6%)。更多关于替加环素的安全性和耐受性数据详见Guirao等发表的文章。

cIAIs的治疗通常包括外科和介入处理、重症监护和抗菌药物的使用。耐药菌株（产ESBL的细菌,VER,MRSA和耐碳青霉烯类的细菌）引起的感染越来越多，这就迫切需要一种可以覆盖所有抗菌谱的新药的出现。替加环素已经经过了RCT研究的考察并已被批用于cIAIs的治疗。然而，这些RCT研究中的平均APACHEⅡ仅有6.1分，不足以代表耐药菌株感染的病人的疾病严重程度，而恰恰是这些病人可能从替加环素治疗中获益。

此项分析中，我们调查了来自4个欧洲国家的5个研究中的cIAI住院病人替加环素治疗的现实临床使用情况。所有这些调查性质上均是观察性的和非干扰性的，由此记录替加环素常规临床应用的有效性和安全性。我们尤其







































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