最新规范共识儿科重症感染治疗策略的再

感染性疾病属于儿科常见病，其中危重病例的救治是难点。近年来，随着"重锤猛击"和"降阶梯治疗"理念的建立与实践，挽救了一大批儿科重症感染病例；同时，随着临床医学的发展，需要重新审视"重锤猛击"和"降阶梯治疗"给临床实践所带来的一些问题，更好地为儿科临床医疗服务。

1　儿科危重症感染的困局

根据世界卫生组织的相关统计：每年死于感染性疾病的5岁以下儿童超过万，超过该年龄段死亡儿童总数的45%[1]。根据我国14家医疗机构的儿科重症监护室流行病学调查显示：脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的患病率分别为20.4%、6.4%、2.9%，相应的病死率达到6.5%、29.9%、45.5%[2]。重症感染是以全身性感染导致的器官功能损害为特征的临床危重症，重症感染患者每合并一个器官功能障碍，其死亡危险可增加82%[3]。故此，重症感染是儿科，尤其是PICU中最常面对的挑战。与此同时，随着越来越多的临床治疗技术，尤其是侵入性治疗手段在儿科临床上被广泛使用，儿童发生耐药菌感染的比率也逐年增高，且感染多药耐药、泛耐药、全耐药菌株的病例亦屡见不鲜[4,5]。广谱抗生素的大规模使用，可以造成耐药形式更加严峻，曾有研究显示：随着第3代头孢菌素的使用，产超广谱β-内酰胺酶(extendedspectrumbeta-lactamases，ESBLs)克雷白菌的检出率亦随之增加[6]。

由于儿童处于生长发育阶段，其全身各脏器的功能尚未发育完善，对相当数量抗感染药物的使用是有相对或绝对禁忌的，例如：新生儿应用氯霉素之后，可因肝酶代谢的不完善而发生"灰婴综合征"[7]；氨基糖苷类药物是造成失聪等不良反应的主要抗菌药物品种[8]。更进一步，目前临床上使用的多种抗感染药物，由于既往的传统理念或研究局限，没有相关的药物临床试验结果来支持其在儿童中的应用，导致临床上超处方应用现象比比皆是，而造成的结果是由抗感染药物所引发的儿童药物不良反应频频发生，甚至危及儿童的生命[9]。

2　危重症抗感染策略的认识

2.1　重锤猛击

以往针对不同程度的感染，抗生素的应用被逐步增强，以期获得良好的治疗效果和最低的代价(包括药物不良反应和相关费用的支出)。近20年来，越来越多的医师，尤其是重症医学领域的专家发现，针对重症感染的初始抗菌治疗不足，将导致较高的病死率[10]。有关呼吸机相关性肺炎(ventilatorassociatedpneumonia，VAP)的研究中发现：治疗延误(30.8%)是最重要的死亡独立危险因素。一项前瞻性危重症队列研究显示：25.8%患者接受的初始抗感染治疗是不足的，由此导致了52.1%的全因死亡率和42%的归因死亡率；相反，足够的初始抗感染治疗所导致的全因死亡率和归因死亡率仅仅为23.5%和17.7%[11]。年版的拯救脓毒症运动指南中，明确提出了应给予重症感染的患儿以足够的初始抗感染治疗[12]，这就是近年来在危重症抗感染领域被奉为经典原则的"hithard"，或者被称为"重锤猛击"或"高强度、广覆盖"理念[13,14]。"重锤猛击"又被称为危重症抗感染治疗的经验性治疗，其在临床上所起到的作用被众多研究所肯定，但也有认为可能导致过度医疗或被不恰当的药品商业推广[15]。

随着临床医疗实践行为被不断地重复、检验、评估，"重锤猛击"被临床医师所接受，并逐步形成3A策略：抗菌谱覆盖恰当(appropriate)、药物在靶器官达到药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)目标值最够(adequate)的抗生素(antibotics)。临床上，能够达到3A策略要求的核心是：基于对临床病情、对本地区(医院、科室)的病原菌流行病学资料和耐药情况、对相关抗感染药物特性与应用方法的充分掌握，对相关治疗风险和危险因素认真评估之后，所确定的个体化治疗。其中一个非常关键的问题在于确定抗菌谱的覆盖面，从理论上而言，"广覆盖"可以在病原学检测结果明确之前，尽可能地不遗漏可能的致病菌。但是严峻的耐药形势，又迫使临床医师不得不"精准"地选择抗生素，年发表的相关研究已经将初始抗感染治疗应覆盖所有可能的病原菌改为针对最有可能的病原菌[16]。这样的改变，凸显了临床医师的视野与要求，应该更符合"精准医疗"时代的要求。

2.2　降阶梯治疗

伴随着"重锤猛击"理念和方法的提出与实施，临床医师已经注意到后续的治疗问题，即：面对有临床意义的病原学检测结果，使用针对性的、相对窄谱的抗生素，既可以获得良好的抗感染效果，又可以减少药物不良反应的影响，减轻患者及其家属的负担，预防耐药菌的产生。年Rello提出了"降阶梯治疗"的设想，并使之成为欧洲临床微生物与感染年会制定的塔拉戈纳策略(theTarragonastrategy)中的原则和要点之一[17]。年Kollef正式提出"降阶梯治疗(de-escalation)"理念，并指出其将会成为改善重症感染患者预后、避免广谱抗生素过度使用、防止耐药的有效策略。年Rello的前瞻性研究显示：通过降阶梯治疗，可以显著降低非发酵革兰阴性杆菌的出现率(2.7%vs.49.3%)和晚发性VAP的发生率(12.5%vs.40.7%)。随之而来的是越来越多的相关协会与组织，将"降阶梯治疗"列为抗生素合理使用和管理的重要策略之一，并且其获得推荐的级别也较高(AⅡ)[18]。

"降阶梯治疗"是在初始经验治疗(重锤猛击)48～96h之后，一旦获得具有临床意义的病原体检测结果且临床治疗反应良好，就可以依据药敏试验结果选择针对性的窄谱抗生素，从而调整临床抗感染药物治疗，亦被称为"流线型治疗"(streamlinetheraphy)。其实这样的"降阶梯治疗"仅仅涉及感染危重症治疗的初始阶段，随后的治疗应持续多长时间是"降阶梯治疗"的关键问题，因而有研究者提出降阶梯治疗的3S版：流线型治疗、早期停药(stopuse)、短程治疗(shortcourse)，从而可以将抗生素使用的利益最大化，又能将耐药菌的产生降至最低，且同时减少抗生素的不良反应，从3A演变为3S，应该是重症感染治疗的一大进步。新近发表的前瞻性研究显示：例入选病例中例符合研究的相关要求，最终使用"降阶梯治疗"例(34.9%)，"降阶梯治疗"是住院病死率和90d病死率的保护因素[19]。因此，"降阶梯治疗"带来的临床医疗进步为广大临床医师所接受。

2.3　"重锤猛击"与"降阶梯治疗"所面对的问题

"重锤猛击"是针对重症感染提出的抗菌药物使用策略，在临床实践中可以有效地提高重症感染治疗的成功率，是抗感染治疗策略的一大进展。然而，其所导致的另一个影响是：积极使用广谱抗菌药物，可能引起过度使用甚至滥用的现象，从而引发不恰当治疗行为及日益恶劣的耐药环境，相关的质疑声一直不绝于耳。有研究表明：针对泌尿系统感染，早期足量抗感染治疗后，患者的病死率与住院天数无显著性改善[20]。另有研究显示："重锤猛击"策略对患者的住院死亡率、ICU住院天数[(12.9±15.6)dvs.(10±12.9)d]、抗生素使用时间[(7.9±6.5)dvs.(7.5±9.4)d]、血管活性药物的使用[(3.1±4.9)dvs.(2.2±4.8)d]、机械通气使用时间[(8.3±11.7)dvs.(7.2±12.6)d]和ICU获得性感染发生率(2.5%vs.5.3%)均无显著影响[21]。

事实上，"重锤猛击"与"降阶梯治疗"属于同一治疗模式中不同的抗生素应用与管理阶段，前者的"足"与"广"，是后者需要"降"的理由或原因。更进一步，前者可能带来的过度治疗、抗生素滥用、诱导耐药，可能被后者所至少部分纠正。

尽管"重锤猛击"与"降阶梯治疗"对临床重症感染的治疗起到了积极的作用，但是不可否认的是，有关的临床研究并不足够多，而且几乎难以找寻到与儿科相关的RCT研究，目前儿科领域更多地引用成人相关研究领域的结果；再者，现有的研究资料中，符合质量评估要求的RCT研究也较少，难以满足对"降阶梯治疗"的有效性与安全性进行验证与说明[22]。

近20年来，循证医学模式是现代医学的标志，有关RCT的研究被推荐为Ⅰ级证据，居于各类指南引用证据的顶端。与此相反，真实世界研究(realworldstudy，RWS)所获得的证据级别非常低。其实，RCT和RWS都是证据，尤其在临床医疗实践中，RWS的证据也真实地反映了临床现实情况，包括在"降阶梯治疗"领域，应当予以认可并接受[23]。

3　儿科危重症抗感染策略需要重视的问题

无论"重锤猛击"与"降阶梯治疗"所提倡的抗生素应用与管理手段，还是RCT与RWS所获得证据的权威性，都必须重视临床重症感染治疗过程中的两个问题：以微生物学检测和临床药学为导向的抗感染治疗。

3.1　微生物学检测为导向

近年来，随着循证医学的不断推进，许多抗感染指南被应用于临床实践，儿科领域亦如此，例如美国儿科学会与抗感染学会曾联合发表《Themanagementof







































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