浅谈cfDNA癌症早筛新时代

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cfDNA的发现背景

年法国科学家Mendel和Metais在健康人的血清和血浆中通过高氯酸沉淀的方法发现了存在DNA，但在那个时候，人类都还没有意识到DNA是遗传物质（年DNA双螺旋的发现才给足DNA作为遗传物质的名分），因此并没有充分地引起大家重视。

人们第一次发现肿瘤和血清中的DNA含量存在一定关系是在年，但当时并无法知道这些DNA是否来自于肿瘤细胞还是正常组织。直到年，人们才通过DNA链的热力学稳定性比较，第一次确定在肿瘤患者血浆中发现的DNA有一部分是来自于肿瘤细胞的，也就是cfDNA的发现。

关于cfDNA

循环游离DNA（cfDNA）是由细胞释放到血液中的降解的DNA分子。这些片段的长度在50到00个碱基对之间，通常在健康人的血液中以低浓度存在。然而，当机体发生疾病或其它行为时，如恶性肿瘤、外伤、器官移植排异、组织器官衰竭和怀孕等，细胞会释放大量DNA进入血液循环，血液中cfDNA的水平普遍升高。以诊断和筛查为目从人类血液中分离出的各种类型的cfDNA包括循环肿瘤DNA、线粒体DNA和胎儿DNA，在临床研究的不断积累与支撑之下，已广泛用于液体活检、癌症早筛、无创产前筛查（NIPT）、用药指导、以及感染性疾病诊断等领域。

cfDNA的主要应用

液体活检

cfDNA是液体活检中最应用广泛的分析指标。采用的分析技术手段包括染色体开放区间、循环肿瘤DNA（CirculatingTumorDNA，ctDNA）突变、DNA片段化（Fragment）及DNA甲基化(Methylation)等。cfDNA是游离于细胞外的DNA，即包含了ctDNA也包括来自于正常细胞的DNA碎片。例如，脑脊液、唾液、尿液、胸腔和腹腔积液、粪便等，都是cfDNA的潜在来源，上述样本经cfDNA富集可用于不同类型癌症的检测。

无创产前筛查（NIPT)

无创产前检测（NIPT）是一种相对较新的cfDNA检测类型，对有兴趣进行产前筛查和诊断的准妈妈来说没有风险。无创产前筛查是一种血液测试，旨在分析来自母体血液的胎儿DNA是否存在染色体异常，如唐氏综合症或18-三体综合症。

NIPT也可以用来筛查发育中的胎儿的性别。尽管NIPT通常以概率的形式报告染色体异常的可能性，但与羊膜穿刺术相比，它是一种筛查遗传病的便捷方法

癌症诊断、癌症早筛

循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）来源于肿瘤细胞的凋亡、坏死或分泌产生的DNA片段，是循环游离DNA（cfDNA）的一部分。

ctDNA包含了肿瘤个体的异质性、疾病状态和瘤体大小等信息，已成为一种完美的癌症诊断标志物。癌症患者除了基因改变外，ctDNA也携带了肿瘤表观遗传修饰，如异常的胞嘧啶甲基化。

在癌症早筛方面，ctDNA来源于肿瘤细胞，一方面可以通过高通量测序技术来检测肿瘤中特有的碱基突变、拷贝数变异以及基因组结构变异等标志物，另一方面可以通过表观遗传学的相关检测手段来发现肿瘤特有的甲基化变异、核小体印迹等。因此，癌症早筛检测主要