案例精选1例腹腔化疗致中性粒细胞减少

作者：万隽1，李莉霞2（1.厦门市妇幼保健院药学部，福建厦门，；2.上海医院药学部，上海）

中性粒细胞减少伴发热是肿瘤化疗患者常见的症状之一，文献报道肿瘤化疗患者的感染率可达20%-40%[1]。《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》特别指出对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现[2]。此类患者由于免疫功能低下，炎症的症状和体征不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严重潜在感染的唯一征象，如未及时给予合理的抗感染治疗，会加重病情或延长治疗时间，甚至导致死亡，影响到肿瘤患者的预后。以下就一例腹腔辅助化疗致粒减伴发热患者的诊治，分享抗感染专业临床药师参与此类特殊病人临床救治的思路和方法，为临床药师专科化设置及培训方式的改进提供思路。

1病例简介

患者女，70岁，身高cm，体重50kg，以“腹痛16天，加重2天”为主诉于年10月20日入院。

1.1现病史：患者16天前无明显诱因下出现下腹部疼痛，近期腹痛加剧伴腹胀，伴发热，最高39℃。外院予禁食，胃肠减压，补液抗感染对症治疗，患者腹痛好转。为进一步诊治，拟“结肠占位”收入我院。患者于10月30日全麻下行“右半结肠根治术”，术中发现：淡黄色腹水约毫升，肿瘤位于右半结肠，大小约7×7×9cm，盲肠、升结肠、结肠肝之肠管因肿瘤浸润挛缩，并与及幽门、十二指肠球部实性浸润，肠系膜上血管周围淋巴结肿大，回肠明显扩张。为防止肿瘤细胞腹腔种植，术中使用羟喜树碱（拓喜）和氟尿嘧啶进行腹腔冲洗，术后为监测生命体征入SICU治疗。无过敏史及特殊既往史。

1.2体格检查：入SICU时患者神志淡漠，体温37.8℃。监测示：心率次/分，血压/55mmHg，呼吸19次/分，血氧饱和度98%。查体：皮肤巩膜无明显黄染，心脏听诊无殊，呼吸急促，肺部呼吸音粗，左侧呼吸音减弱，腹胀，全腹压痛（+/-），双上肢浮肿。

1.3辅助检查：1019外院CT：升结肠近肝曲处肿块影，考虑恶性肿瘤可能，伴周围渗出，网膜转移及多发肿大淋巴结，十二指肠局部受累伴内瘘形成待排除；10.30血常规：WBC7.9×/L，N%97.10%，N7.70×/，L0.2×/，PLT×/L；肾功：正常；肝功：直胆13.0umol/L，余正常；胰淀粉酶：.0IU/L，DIC：PT15.80s，INR1.42，D-D二聚体1.50mg/L，余正常

1.4入SICU诊断：结肠肝曲癌，不完全性肠梗阻

2主要诊疗过程

患者入SICU后，出现低热，心率次/分，伴有腹膜刺激征，存在感染症状，血常规示中性粒细胞比例高，提示感染可能。患者为老年恶性肿瘤患者，手术创面大，术中接受腹腔化疗治疗，术后伴有发热，自身基础差，故临床结合美国感染病学会（IDSA）年《成人与儿童复杂腹腔感染诊断与治疗指南》[3]及热病（第42版）[4]推荐选用哌拉西林他唑巴坦作为初始经验抗感染治疗。另以埃索美拉唑抑酸护胃、谷胱甘肽保护脏器等对症支持治疗。

术后第2日（11月1日），因术中腹腔化疗导致粒细胞减少，WBC1.1×/L，N0.90×/L，伴低热，临床补充诊断“粒细胞减少症。考虑该类患者感染发病急，进展快，预后差，临床参考指南换用亚胺培南加强抗感染治疗，同时使用重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF吉粒芬）ugih进行升白治疗。

术后第3日（11月2日），患者WBC0.7×/L，N%81.7%，N0.6×/L，PLT60/L，白细胞仍低，换用rhG-CSF（惠尔血）ugih治疗。

术后第6日（11月5日），患者仍持续低热，伴WBC，ANC减少，CRP、PCT升高，症状体征未明显改善，单药抗感染治疗的效果不佳，需考虑病原菌未有效覆盖的可能。临床药师同医师探讨后建议经验性加用替考拉宁增强对耐药肠球菌等革兰氏阳性菌治疗。临床采纳，当日加用替考拉宁mgqdivgtt（首剂加倍）。

术后第7日（11月6日），患者痰培养回报白色念珠菌，热带念珠菌生长（药敏：全S），此外，尿培养及咽试子也培养出念珠菌，考虑患者目前自身免疫力弱，且经广谱抗菌药物治疗多日，需预防真菌感染，故临床药师建议加用氟康唑，继续替考拉宁、亚胺培南抗感染，临床予采纳，当日加用氟康唑mgqdivgtt（首剂加倍）。

术后第9日（11月8日），患者多日未发热，症状体征平稳，血象恢复正常，临床停用亚胺培南、替考拉宁，根据11.7及当日分泌物培养回报屎肠球菌（药敏：S：万古霉素、替考拉宁）和鲍曼不动杆菌（药敏：S：妥不霉素、SMZ、米诺环素），换用利奈唑胺0.6bidpo和头胞哌酮舒巴坦3.0q12hivgtt继续治疗。

术后第10日（11月9日），临床予rhG-CSF减量至75ugih。术后第11日，患者N9.90×/L，高出正常值范围，遂停用rhG-CSF。

术后第12日（11月10日），患者术后恢复良好，生命体征平稳，血常规、生化主要指标好转，转出SICU入普通病房继续治疗，后痊愈出院。

3讨论

3.1粒细胞减少伴发热患者的抗感染治疗策略

肿瘤患者接受化疗会发生中性粒细胞减少或缺乏，在此阶段，感染是导致患者早期死亡的主要因素之一，积极经验性抗感染治疗，以控制病情、降低重症感染的病死率尤为重要。

IDSA年发布的《中性粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南》[5]指出：对于高危住院患者经验治疗推荐单用抗假单胞菌β内酰胺类药物，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南西司他丁），或哌拉西林他唑巴坦治疗。指南不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物）作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌治疗方案的一部分，初始治疗加用万古霉素并不能使发热时间缩短或总病死率明显降低，且过度应用可能导致不必要的不良反应，除非存在疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时等特定临床指征。患者存在腹腔感染，术后第二日确诊为粒细胞减少症，亚胺培南能覆盖腹腔感染常见的革兰氏阴性菌、肠球菌、厌氧菌，临床选用亚胺培南单药经验性抗感染治疗符合指南意见。

患者术后多日持续低热，伴WBC，ANC减少，CRP、PCT升高，在亚胺培南使用4日后症状体征未能得到明显缓解，需考虑病原菌未有效覆盖的可能，临床药师同医师探讨后建议调整治疗方案。根据腹腔感染常见致病菌，以耐药革兰氏阳性菌如MRSA、肠球菌等在现行方案中未能覆盖，故临床药师建议经验性加用替考拉宁增强抗阳性菌治疗。指南也指出当患者病情不稳定或血培养结果阳性疑为耐药细菌感染时，可以考虑修改初始的经验性治疗。随后患者引流液培养出耐药屎肠球菌，明确后续治疗方向。

患者多次、多部位先后培养出念珠菌，考虑患者目前正进行广谱抗菌药物治疗，免疫功能低下，根据指南推荐如有真菌感染征象，应考虑抗真菌治疗，故临床药师建议加用氟康唑抗真菌治疗并得到医师的采纳。患者经治疗后症状体征平稳，感染得到控制。

3.2升白治疗策略

rhG-CSF能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前体细胞，促进其增殖分化，不仅能增加中性粒细胞的数目，还作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力，加用rhG-CSF可以缩短粒细胞缺乏的持续期[6-7]。患者为老年患者，术中有进行腹腔化疗，术后出现粒细胞降低伴发热，ANC最低值降至0.5×/L，因此符合粒缺伴发热诊断，临床先后予不同剂量的rhG-CSF进行升白治疗。

美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)髓系生长因子治疗指南建议，对于G-CSF的应用包括预防性应用和治疗性应用。预防性应用中主要针对中性粒细胞缺乏并发热预期危险≥20%的患者，在提示中性粒细胞减少期间有较大发热和/或严重感染发生危险时，尤其应考虑应用CSFs预防。如果危险≤10%，获益较低，通常不推荐应用CSFs，但对于年龄大于65岁，一般状况差的患者，预防性应用也可考虑。患者为腹腔化疗，发生粒缺的风险≤20%，但结合患者的年龄及基础状况，有预防性应用G-CSF的指征。

在G-CSF的治疗性应用方面，NCCN指南及IDSA指南均不推荐G-CSF用于确诊的中性粒细胞缺乏并发热抗感染的辅助治疗。主要原因为目前尚无研究证实与治疗性CSFs有关的生存获益。考虑到与CSFs有关的费用和不良事件，以及缺少一致的临床资料，指南制定专家组均不推荐G-CSF该方面的使用。根据患者粒缺伴发热并发感染的实际情况，临床使用G-CSF是按照治疗的思路进行生白治疗，这与指南的要求不符。但由于东西方患者在人种、发病模式、生物学特点等方面均在差异，该用药方法是否适用于亚洲黄种人，尚无循证医学的证据证明。在抗感染治疗过程中，提高患者自身抵抗力已被公认为有益的措施。对于本例个体基础差的患者，是否使用G-CSF治疗还有待于更多的临床资料予以证实，故临床药师未予干预。

3.3药学监护

在参与治疗过程中，临床药师还根据患者情况监测可能发生的不良反应及药物相互作用，提请临床医师







































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