重症感染相关性脑病发病机制研究进展

2019-7-29 来源:本站原创 浏览次数:

本文原载于《中华重症医学电子杂志》年第2期

重症感染相关性脑病(sepsis-associatedencephalopathy,SAE)是在排除原发中枢神经系统感染后,继发于重症感染的急性弥漫性脑功能障碍。临床上可以表现为谵妄、昏迷、癫痫或局灶神经病变等不同类型[1]。SAE的发生会显著增高病死率,并与长期认知功能障碍相关[2]。除了控制感染和维持脑灌注,目前尚无针对脑病的特殊治疗。该病的发病机制仍未完全明确,现阶段认为重症感染后的缺血引起脑灌注不足;内皮细胞激活,血-脑屏障功能衰竭加重神经元的炎症反应;氧化应激的产生影响神经元的代谢及神经递质的传导进而诱发脑病。充分了解SAE的临床表现及可能的发病机制,对后续的诊断和治疗具有重要意义。

一、流行病学及临床特点

SAE是导致重症感染患者出现神经功能障碍的主要原因。约有超过50%的脓毒症(sepsis)患者存在脑病,而在重症监护室(intensivecareunit,ICU)中SAE的发病率在18%左右[3]。由于缺乏统一的诊断标准,镇静药物的使用以及潜在的神经系统疾病等因素的干扰,造成了SAE发病率的巨大差异。

重症感染合并SAE时与不良预后密切相关。出现急性神志改变的重症感染患者病死率显著高于神志状态正常的患者(49%vs21%)。针对老年人的荟萃分析显示,谵妄的发生与病死率升高、住院时间延长和远期痴呆的发生密切相关[4]。甚至,谵妄可作为预测预后的独立指标[5]。

重症感染相关性脑病的临床表现多样,缺乏特异性,为早期诊断带来了困难。患者可能在短时间内出现定向障碍、思维混乱、嗜睡、昏迷、睡眠-觉醒周期混乱等不同程度的神志状态改变,甚至出现严重的神经性肌病;而既往有神经功能障碍的患者,其病情会进一步加重。故而,当重症感染和感染性休克患者突然出现意识状态改变的时候,需要高度警惕SAE的发生。

二、发病机制

SAE的发病机制尚未完全明确。但现有的相关研究表明在SAE的发生发展中,以下机制之间相互作用共同造成了脑病的发生。

(一)缺血缺氧性损伤

感染性休克会改变毛细血管血流模式,使组织氧利用下降,最终导致微循环障碍并引起组织器官灌注不足。Taccone等[6]在动物实验中发现,随着感染性休克的进展,脑部灌注血管密度,功能性毛细血管密度和灌注毛细血管数量均呈现下降趋势。重症感染使红细胞在毛细血管转运时间异质性增加,这种改变会导致组织对氧的利用低于正常代谢需求,引起组织损伤及器官功能衰竭[7]。

脑组织灌注不足,缺血缺氧性损伤导致神经系统功能障碍是诱发脑病的主要原因之一。Pfister等[8]在监测重症感染患者颅内压时发现:颅内压轻度上升的(15mmHg)可达45%,同时约有20%的患者脑灌注压低于50mmHg。另外,其他临床研究也证实在sepsis患者中普遍存在脑血流量减少的现象,这些都提示神经系统受到缺血缺氧的打击[9,10,11]。缺血缺氧影响细胞氧化磷酸化过程,使ATP耗竭、钠泵功能障碍,细胞内游离Ca2+增多,细胞水肿,引起后续的氧化应激和细胞凋亡,诱发脑病。

(二)全身炎症反应致脑部"炎症反应弧"激活

"炎症反应弧"可探知和调控全身的炎症反应,并将激活信号传递至中枢引起患者行为及情绪的改变,主要由迷走神经和室周器官(circumventricularorgans,CVOs)共同构成[12,13]。迷走神经通过轴突上细胞因子受体探知内脏炎症反应,传入神经将信号传至孤束核,激活下丘脑-垂体-肾上腺轴。CVOs位于神经内分泌和交感神经中枢附近,缺少血-脑屏障的保护并表达多种细胞因子受体[14]。循环中的炎症介质通过此结构进入深部脑组织中[15]。"炎症反应弧"的激活直接或间接地影响小神经胶质细胞,星形胶质细胞和神经元功能,调控神经递质的分泌和传递,引起神经毒性物质——如谷氨酸的蓄积[16,17]。

(三)神经炎症反应过程

1.内皮细胞的激活:

内皮细胞激活导致多种炎症介质释放,诱发神经系统的炎症反应。LPS诱导内皮细胞激活,表达多种粘附分子和细胞因子受体。粘附分子和TLR4的表达使激活的白细胞和中性粒细胞聚集至中枢神经系统的微血管中,导致局部炎症反应[18]。激活的内皮细胞可产生IL-1β、TNF-α和IL-6,同时促进一氧化氮合酶(NOS)的合成,加重炎症反应[19]。NOS介导产生NO,导致全身血管张力降低和低血压状态[20]。除此之外,大量的NO聚集激活氧自由基的生成,损伤细胞及线粒体膜,促进氧化应激反应。

2.血-脑屏障功能障碍:

重症感染患者合并不同程度的血-脑屏障功能障碍,诱发脑水肿,甚至直接损伤脑实质。近期,Hanada等[21,22]研究显示,利用感染性休克的血浆刺激脑血管内皮细胞会引起紧密连接蛋白和封闭蛋白从细胞骨架网络上解离,增加了血-脑屏障的通透性。同时,在内毒素诱导的实验动物脑部可以发现水通道蛋白-4表达增加,这些都会引起脑水肿[23]。借助MRI检查可在感染性休克合并脑功能障碍的患者中发现存在脑白质的损伤,这也进一步提示血-脑屏障的破坏[24]。

(四)线粒体损伤和氧化应激

重症感染氧时神经系统出现氧化应激反应和线粒体功能障碍,并通过线粒体介导神经细胞凋亡。感染、缺氧和内皮细胞激活均会导致内源性一氧化氮合酶(iNOS)表达增多,激活氧自由基生成,使生物膜的脂质过氧化,引起DNA损伤。在感染性休克的大鼠模型中,氧化应激可以发生在脑部的许多区域,尤其是在海马和皮质区[25,26]。生物膜损伤可造成线粒体的损伤,引起线粒体形态的改变。ChanJY等[27]研究证实NO表达增多将导致线粒体功能障碍。线粒体损伤常伴有细胞色素C渗透到胞质中,细胞色素C为电子传递链中的重要成分,可在胞质中启动凋亡途径,导致细胞凋亡。在一项尸检研究中证实中枢交感神经细胞凋亡水平在感染性休克患者脑组织切片中更高,且导致细胞凋亡的原因很可能与iNOS的增多有关[28]。

三、基于发病机制上的治疗

(一)密切监测早期诊断









































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